Sėkmingas Covid19 Vakcinos Sukeltos Protrombozinės Imuninės Trombocitopenijos Gydymas

Dabar vis dažniau susidursime su žmonėmis, kuriems po skiepijimosi Covid19 vakcina vystosi trombozė. Pasirodo, trombozė po naujosios vakcinos yra sunkiai aptinkama ir daugeliui skiepytų Covid19 vakcina gresia mirtinas pavojus – to neįtariant nei medikams, nei pačiam žmogui. Ankstyvas vakcinos indukuotos protrombotinės imuninės trombocitopenijos gydymas didelėmis intraveninės imunoglobulinų dozėmis sukelia greitą be trombozinių komplikacijų atsaką.

2021 Balandžio 20

Publikuota: Journal of Thrombosis and Haemastosis (Volume 19, Issue 7)

Autoriai: Johannes Thaler, Cihan Ay, Karoline V. Gleixner, Alexander W. Hauswirth, Filippo Cacioppo, Jürgen Grafeneder, Peter Quehenberger, Ingrid Pabinger, Paul Knöbl

Neįprastos trombozės ir trombocitopenijos atvejis

Buvo pranešta apie neįprastos trombozės ir trombocitopenijos atvejus po ChAdOx1 nCoV-19 vakcinos (AstraZeneca/Vaxzevria) pavartojimo. Sąvoka “vakcinos indukuota protrombotinė imuninė trombocitopenija” (VIPIT) buvo sukurta siekiant atspindėti šį naują reiškinį. In vitro eksperimentai su VIPIT pacientų serumais parodė, kad didelės intraveninės imunoglobulinų dozės (IVIG) konkurencingai slopina ChAdOx1 nCoV-19 vakcinos sukeltų antikūnų trombocitus aktyvinančias savybes. Čia mes pranešame apie 62 metų moters, kuri gavo šią vakciną ir sukėlė VIPIT atvejį. Ji lankėsi greitosios pagalbos skyriuje dėl petechijų ir hematomų. Atliekant laboratorinius tyrimus nustatyta trombocitopenija, mažas fibrinogeno kiekis, padidėjęs D-dimeris ir trombocitų faktoriaus 4/heparino-fermento imuniteto tyrimas. Trombozės požymių ir simptomų nebuvo. Nedelsiant gydant ne heparino antikoaguliantais, didelėmis IVIG dozėmis ir prednizolonu, laboratoriniai rodikliai nuolat gerėjo ir pacientė buvo išrašyta iš ligoninės be trombozinių komplikacijų. Darome išvadą, kad ankstyvas Covid19 vakcinos indukuotos protrombotinės imuninės trombocitopenijos gydymas sukelia greitą atsaką be trombozinių komplikacijų.

Covid19 vakcinos sukelta protrombotinė imuninė trombocitopenija

Source: Pinterest

Esminiai dalykai

• Buvo pranešta apie trombozės ir trombocitopenijos atvejus po ChAdOx1 nCoV-19 vakcinacijos.

• Šiam reiškiniui apibūdinti buvo sukurtas terminas “vakcinos indukuota protrombotinė imuninė trombocitopenija” (VIPIT).

• Remiantis in vitro duomenimis, VIPIT gydyti buvo rekomenduojamos didelės intraveninės imunoglobulinų dozės ir ne heparino antikoaguliantai.

•Mes aprašome ankstyvo VSPIT gydymo atvejį, kai greitai reaguojama be trombozinių komplikacijų.

1 ĮVADAS

2021 m. Kovo mėn. keliose šalyse buvo pranešta apie trombozės atvejus, įskaitant trombozę neįprastose vietose (smegenų venų trombozė arba splanchninių venų trombozė) ir trombocitopeniją po ChAdOx1 nCOV-19 vakcinos (AstraZeneca) [1,3]. Šis reiškinys apibūdinamas terminu “vakcinos indukuota protrombotinė imuninė trombocitopenija” (VIPIT) [3]. ChAdOx1 nCOV-19 vakcina, atrodo, skatina antikūnų, sukeliančių didžiulį trombocitų aktyvavimą per Fc receptorių, gamybą, panašią į heparino sukeltą trombocitopeniją (HIT), tačiau be ankstesnio kontakto su heparinu (HIT mimika). Atrodo, kad šie antikūnai ir klinikiniai simptomai atsiranda praėjus 4–16 dienų po vakcinacijos. In vitro eksperimentai su VIPIT pacientų serumais rodo, kad didelės intraveninės imunoglobulinų dozės (IVIG) konkurencingai slopina ChAdOx1 nCOV-19 sukeltų antikūnų trombocitus aktyvinančias savybes [3]. Remiantis šiais pastebėjimais, buvo paskelbtos neseniai pateiktos rekomendacijos, kuriose rekomenduojama apsvarstyti IVIG skyrimą esant sunkioms tromboembolinėms komplikacijoms po VIPIT patvirtinimo heparino sukeltos trombocitų aktyvacijos (HIPA) tyrimo/modifikuoto HIPA tyrimo arba serotonino išsiskyrimo tyrimo (SRA). [1] Praktiniai šios rekomendacijos apribojimai yra riboti dėl HIPA/SRA tyrimų prieinamumo nespecializuotose krešėjimo laboratorijose ir stokoja rekomendacijų dėl prevencinio IVIG naudojimo trombozės profilaktikai pacientams, sergantiems VIPIT.

Du naujausi tyrimai rodo VIPIT pacientus, kuriems išsivystė neįprasta trombozė. [4, 5] Didelė dalis šių pacientų mirė (atitinkamai 3/5 pacientų ir 6/11 pacientų). Viename iš šių tyrimų pateikiama informacija apie VIPIT gydymą, nurodant, kad didelės IVIG dozės vartojimas yra tikrai veiksmingas

Čia mes aprašome pirmąjį klinikinį atvejį, kai pacientui anksti diagnozavo VIPIT ir būklę valdė, todėl greitai normalizavosi laboratoriniai parametrai ir vėliau išrašytas iš ligoninės be trombozinių komplikacijų.

2 PIRMINIS ATVEJO PRISTATYMAS

62 metų geros sveikatos moteris gavo ChAdOx1 nCOV-19 vakciną (0 diena). Kitą dieną jai pasireiškė į gripą panašūs simptomai, įskaitant sąnarių skausmus, vidutinį galvos skausmą ir vidutinį galvos svaigimą. Ji pati gydėsi 1 g paracetamolio, buvo karščiuojanti, tačiau visą dieną gulėjo namuose, dažniausiai lovoje (1 diena). Kitą dieną ji pasijuto žymiai geriau, tačiau savarankiškai gydėsi 400 mg aspirino (2 diena). Trečią ir ketvirtą dienas ji jautėsi visiškai atsigavusi, o 4 dieną ji nuvažiavo 100 mylių automobiliu į Austrijos žemupio kalnų papėdes atostogauti. 5 dieną ji keletą valandų slidinėjo slidėmis be priekaištų. Tą patį vakarą jai prasidėjo šaltkrėtis ir aukšta temperatūra (39,8 ° C) ir ji išgėrė 400 mg aspirino. Kitą rytą (6 dieną) ji vėl išgėrė 400 mg aspirino, ji buvo karščiuojanti, jautėsi daug geriau ir grįžo namo automobiliu. 7 ir 8 dienomis ji neturėjo jokių nusiskundimų ir grįžo dirbti psichoterapeute. 8 dienos vakarą ji šiek tiek prikando lūpą ir išsivystė neįprastai didelė hematoma. Ji taip pat pastebėjo kraujavimą iš dantenų, kurio anksčiau neturėjo. 9 dienos rytą ji atpažino atraumatinę hematomą dešinėje kulkšnyje. Ji nusprendė apsilankyti greta esančiame Vienos Medicinos Universiteto bendrosios ligoninės skubios pagalbos skyriuje.

Greitosios pagalbos skyriuje ji neturėjo jokių bendrų sveikatos nusiskundimų. Jos ligos istorija atskleidė pakeistą neišspręstos kilmės hipotirozę nuo 20 metų amžiaus, du gimdymus iš makšties be komplikacijų, jokių kitų ankstesnių ligų ir jokios ankstesnės operacijos. Kūno masės indeksas buvo 23,4 kg/m2. Paklausus dėl ankstesnių kraujavimų iki dabartinės sveikatos būklės, ISTH kraujavimo vertinimo priemonėje (GPGB) ji surinko 0 balų. Ji buvo karščiuojanti, nežymia hipertenzija (RR 150/90), širdies ir kvėpavimo dažnis normalus. Venų kraujo dujų analizė buvo visiškai normali. Nazofaringinio/Nosiaryklės tepinėlio SARS-CoV-2 realaus laiko PGR tyrimas buvo neigiamas.

Klinikinio tyrimo metu buvo pastebimos mažos hematomos ir galūnių petechijos. Kiekybinis greitas D-dimero testas buvo teigiamas. Buvo konsultuojamasi su budinčiu hematologu. Įtariant VSPIT, buvo atlikta kompiuterinė tomografija (CT) (smegenų, krūtinės ir pilvo), pacientė buvo perkelta į hematologinį skyrių tolesniam gydymui.

3 DIAGNOZĖ

Kompiuterinė tomografija nerodė jokių patologijų, ypač venų ar arterijų trombozės požymių. Hemogramoje nustatyta izoliuota trombocitopenija (normalus diferencinis kraujo kiekis, nėra šistocitų). D-dimeris buvo labai padidėjęs, o fibrinogeno-mažai (1 paveikslas; S1 lentelė pagalbinėje informacijoje). Pasauliniai krešėjimo testai buvo normos ribose. Antitrombocitinio faktoriaus 4 (PF4)/heparino IgG fermento imuninis tyrimas (Zymutest HIA IgG, HYPHEN Biomed), kuris buvo rekomenduotas VIPIT atrankai, [1] buvo labai teigiamas ir patvirtino įtariamą VSPIT diagnozę.

4 VALDYMAS IR APTARIMAS

Dėl kliniškai akivaizdžių kraujavimo požymių, kurie gali būti siejami su trombocitopenija ir hipofibrinogenemija bei aspirino vartojimu, 1 -ąją hospitalizacijos dieną pakeitėme mažą (1 g) fibrinogeno koncentrato (Fibryga, Octapharma) dozę (kartojama tą pačią dieną) 2) prieš HIT suderinamą antikoaguliaciją (ty vengiant heparinų) su trumpo veikimo natrio danaparoidu (Orgaran, Mylan; 750 IE boliusas į veną ir 1500 IE po oda, po to 1500 IE po oda kas 8 val.). Antikoaguliacija danaparoidu buvo reguliariai tikrinama, kad būtų pasiekta tikslinė anti-Xa koncentracija (išmatuota naudojant standartinę danaparoido kreivę) maždaug 0,5 TV/ml. Vadovaujantis naujausiais patarimais, dvi dienas iš eilės taip pat pradėjome dideles IVIG (Intratect, Biotest; 1 g/kg) ir prednizolono (0,75 mg/kg; imuniteto slopinimo ir galimo IVIG šalutinio poveikio) dozes. Laboratoriniai parametrai ir klinikiniai kraujavimo požymiai buvo atidžiai stebimi.

D-dimero kiekis jau gerokai sumažėjo praėjus 4 valandoms nuo gydymo pradžios ir toliau mažėjo kitomis dienomis (1 pav.). Priešingai, trombocitų skaičius ir fibrinogenas nuolat didėjo ir pasiekė normalias vertes 4 -ąją hospitalizacijos dieną (t. y. 12 dieną po skiepijimo). Šiuo metu antikoaguliacija buvo pakeista į geriamąjį 5 mg apixaban du kartus per parą.

Vieninteliai klinikiniai požymiai, kuriuos patyrė mūsų pacientė gydant VIPIT, buvo galvos skausmas po antro didelės IVIG dozės (10 diena po skiepijimo, 2-oji hospitalizavimo diena). Smegenų magnetinio rezonanso tomografijoje, atliktoje tą pačią dieną, trombozės ir kraujavimo požymių nerasta. Galvos skausmas išnyko per kitas dienas. 6 -ąją hospitalizacijos dieną (14 -ąją dieną po skiepijimo) mes galėjome išrašyti labai geros būklės ir džiugios nuotaikos pacientę ir po 5 dienų pakvietėme ją apsilankyti ambulatoriškai. Šio vizito metu visos laboratorinės vertės buvo normos ribose, o jos būklė buvo normali.

Autoimuninio HIT (aHIT) sąvoka rodo, kad yra anti-PF4 polianioninių IgG antikūnų, galinčių suaktyvinti trombocitus net ir nesant heparino ekspozicijai. Tai gali turėti reikšmingos įtakos gydant VIPIT, nes geras/puikus atsakas buvo pasiektas pacientams, sergantiems aHIT, kuriems buvo skiriama didelė IVIG7 dozė. Nuosekliai, pastaruoju atveju, penkių pacientų, sergančių VIPIT ir tromboze, serija, keturi pacientai buvo gydomi didelėmis IVIG dozėmis. Trys iš šių pacientų reagavo į IVIG ir trombocitų skaičius nuolat didėjo. Vis dėlto du pacientai, gavę IVIG, pablogėjo ir mirė dėl smegenų kraujavimo (prieš IVIG vartojimą gavo 17 trombocitų koncentratų) ir didžiulės smegenų venų trombozės.

AHIT buvo nustatyti skirtingi patomechanizmai, kurie taip pat gali turėti įtakos VSPIT, įskaitant antikūnų sukeltą trombocitų aktyvaciją, kai nėra heparino per PF4/chondroitino sulfato kompleksus ant trombocitų paviršių, 8 polifosfatų išsiskyrimą iš trombocitų tankių granulių, 9 ir PF4/IgG -kompleksinis-tarpininkaujantis trombocitų aktyvacijai [10] Panašiai kaip aHIT, VIPIT pastebima arterijų ir (arba) venų trombozė, ypač trombozė neįprastose vietose. Tačiau dar reikia išsiaiškinti tikslią VIPIT patogenezę, taip pat neįprastai atsirandančią koagulopatiją (atliekant beveik įprastus pasaulinius krešėjimo testus, tačiau mažai fibrinogeno ir labai daug D-dimerų).

Tam tikri veiksniai galėjo atlikti svarbų vaidmenį labai palankioje mūsų pacientų diskusijos baigtyje. Pirma, mūsų pacientas po skiepijimo Covid19 vakcina savarankiškai gydėsi 1200 mg aspirino. Trombocitų agregacijos slopinimas dėl aspirino vartojimo galėjo užkirsti kelią trombozei prieš hospitalizavimą. Antra, mes nedelsdami įvedėme didelę IVIG dozę, kuri, atrodo, lengvai slopina trombocitus aktyvinančius antikūnus. Trečia, ne heparino antikoaguliacija su trumpo veikimo natrio danaparoidu (stebint tikslinę anti-Xa koncentraciją) galėjo užkirsti kelią trombozei, o fibrinogeno koncentratų vartojimas esant mažam endogeniniam fibrinogeno kiekiui galėjo užkirsti kelią kraujavimui.

Apibendrinant galima pasakyti, kad mūsų atvejis yra pirmoji ataskaita, kurioje teigiama, kad ankstyvas ne heparino antikoaguliavimas kartu su ankstyvu didelės IVIG dozės vartojimu gali nutraukti protrombozės procesą pacientams, kuriems įtariamas VIPIT po Covid19 vakcinos, ir gali jų išgelbėti gyvybes.