Panašiai kaip ir kitų vaistų atvejais, vakcinacijos metu gali pasireikšti alerginės reakcijos. Nors dauguma reakcijų nėra nei dažnos, nei rimtos, anafilaksinės reakcijos yra potencialiai pavojingos žmogaus gyvybei.
“Molecular Diversity Preservation International”, The University of Basel, Šveicarija.
Publikuota: 2021 Kovo 5
Autoriai: Nicholas G. Kounis 1,*, Ioanna Koniari 2, Cesare de Gregorio 3 , Dimitris Velissaris 4, Konstantinos Petalas 5 , Aikaterini Brinia 6, Stelios F. Assimakopoulos 7 , Christos Gogos 8 , Sophia N. Kouni 9, George N. Kounis 10, GianFranco Calogiuri 11,12 and Ming-Yow Hung 13,14,15
Apžvalga anglų k.: https://www.mdpi.com/2076-393X/9/3/221/htm
Alerginės reakcijos į esamas COVID-19 vakcinas: patofiziologija, priežastinis ryšys ir terapiniai aspektai
Vakcinos yra efektyviausi vaistai visuomenės sveikatai, nes jos kontroliuoja ir užkerta kelią infekcinių ligų plitimui bei mažina mirtingumą. Panašiai kaip ir kitų vaistų atvejais, vakcinacijos metu gali pasireikšti alerginės reakcijos. Nors dauguma reakcijų nėra nei dažnos, nei rimtos, anafilaksinės reakcijos yra potencialiai pavojingos gyvybei alerginės reakcijos, su kuriomis susiduriama retai, tačiau gali sukelti rimtų komplikacijų. Vakcinų sukeltas alerginis atsakas gali atsirasti dėl putliųjų ląstelių suaktyvėjimo per I tipo 1 tipo Fcε receptorių reakciją, kuri vyksta imunoglobulino E (IgE) antikūniams tarpininkaujant sąveikoje su konkrečia vakcina, ir gali pasireikšti per kelias minutes arba iki keturių valandų. IV tipo alerginės reakcijos prasideda 48 val. po vakcinacijos ir rodo didžiausią maksimumą tarp 72 ir 96 val. Ne-IgE tarpininkaujamų putliųjų ląstelių degranuliacija, įjungiant komplemento sistemą ir su Mas susijusio G baltymu sujungto receptoriaus X2 aktyvaciją, taip pat gali sukelti alergines reakcijas. Reakcijas dažniau sukelia inertinės medžiagos, vadinamos pagalbinėmis medžiagomis, kurios dedamos į vakcinas, siekiant pagerinti stabilumą ir absorbciją, padidinti tirpumą, paveikti skonį ar sukurti išskirtinę išvaizdą, o ne pati veiklioji vakcina. Polietilenglikolis, dar žinomas kaip makrogolis, šiuo metu yra Pfizer-BioNTech ir Moderna COVID-19 mRNR vakcinose, ir polisorbatas 80, dar žinomas kaip Tween 80, naudojamas AstraZeneca ir Johnson & Johnson vakcinose, dažniausiai yra inkriminuojami kaip medžiagos sukeliančios alergines reakcijas. Šioje apžvalgoje bus apibendrintos dabartinės žinios apie staigias ir uždelstas alergines reakcijas nuo šiuo metu turimų covid19 vakcinų, kartu su bendrais ir specifiniais terapiniais aptarimais.
Aptariami šie aspektai: alerginės reakcijos ir mirtys, tiriamos dėl vakcinacijos, vakcinacijos taikymas pacientams, sergantiems putliųjų ląstelių liga, pacientams, kuriems pasireiškė alergija per pirmąją dozę, vazovagaliniai simptomai, užmaskuoti kaip alerginės reakcijos, covid19 skiepai nėštumo metu, su covid19 vakcinacija susijusios mirtys ir klausimai, kylantys valdant dabartinį sunkų išbandymą. Kruopštus vakcinos saugumo stebėjimas laikui bėgant kartu su nepageidaujamų reiškinių mechanizmų išaiškinimu įvairiose covid19 vakcinų platformose prisidės kuriant saugią vakcinavimo strategiją. Alergologų patirtis tinkamai diagnozuoti ir gydyti alergines reakcijas yra gyvybiškai svarbu apsaugant didelės rizikos asmenis.
1 Įvadas
Vakcinos yra efektyviausi visuomenės sveikatos vaistai, nes jie kontroliuoja ir užkerta kelią infekcinių ligų plitimui. Nuo 20 amžiaus vidurio daugybė infekcinių ligų ir jų tęsinių buvo veiksmingai sumažinta, pašalinta ir išvengta naudojant skiepus [1]. Tačiau, panašiai kaip ir kiti vaistai, vakcinacijos metu gali pasireikšti alerginės reakcijos. Su vakcina susijusios alerginės reakcijos nėra nei dažnos, nei sunkios. Tačiau anafilinės ir pieninės reakcijos gali kelti pavojų gyvybei ir gali pasireikšti iškart po vakcinos, paprastai per kelias minutes. Su tokiomis reakcijomis susiduriama retai, tačiau jos gali sukelti rimtų komplikacijų. Po alerginės reakcijos po vakcinacijos sunku atskirti ir išsiaiškinti, ar reakciją sukėlė pati vakcina, ar kiti veiksniai. Padidėjęs virusinių epidemijų dažnis paskatino dažniau naudoti įvairias vakcinas, todėl kasdienėje klinikinėje praktikoje dažnai susiduriama su lengvomis alerginėmis reakcijomis. Tačiau net ir tokios lengvos alerginės reakcijos vis tiek gali sukelti rimtų komplikacijų, todėl reikalingas greitas dėmesys, prevencija ir gydymas [2]. Jungtinėse Valstijose Imunizacijos praktikos patariamasis komitetas (ACIP) rekomenduoja vaikų skiepijimo tvarkaraštį, kad iš viso būtų skiepijama 10 vakcinų, apsaugančių nuo 16 ligų iki dvejų metų [3]. Remiantis naujausiu tyrimu, manoma, kad po vakcinacijos alerginės reakcijos rizika yra 1,31 (95% PI, 0,90–1,84) milijonui vakcinos dozių [4]. Šiame tyrime amžius ir lytis buvo vienodi veiksniai, nors moterys pastebėjo šiek tiek didesnį sergamumą, tačiau apie mirtingumą nepranešta. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) paskelbė, kad gamintojo specialiųjų vaistų charakteristikų (SPC) intarpas kiekvienai šiuo metu prieinamai JAV vakcinai turėtų tiksliai apibūdinti vakcinos gamybos procesą, kiekvieno ingridiento ar pagalbinės medžiagos kiekį ir paskirtį vakcinose [5].
2 Vakcinos sukeltų alerginių reakcijų patofiziologija
Vakcinų sukeliamos alerginės reakcijos gali atsirasti dėl šių patofiziologinių mechanizmų (1 pav.):
A Reakcijos per putliųjų ląstelių aktyvavimą ir degranuliaciją kaip IgE / antigeną, kryžminiai susiejant FcRI ant putliųjų ląstelių [6]. Šis putliųjų ląstelių suaktyvinimas per Fcε receptorių-1 yra klasikinių I tipo padidėjusio jautrumo reakcijų Gelio ir Kumbso [6] požymis. Tokio tipo reakcija yra svarbiausia ir gerai suprantama. Ypač I tipo reakcijos yra susijusios su IgE antikūnų sąveika su tam tikru vakcinos komponentu, veikiančiu kaip antigenas, ir dažniausiai pasireiškia per kelias minutes arba iki 4 valandų po atitinkamo antigeno poveikio [2]. Šį mechanizmą patvirtina specifinis IgE nustatymas ir padidėjęs triptazės kiekis serume [7]. Jame esančios pagalbinės medžiagos yra laikomos labiausiai tikėtina IgE sukeltų alerginių reakcijų priežastimi, tuo tarpu vakcinos antigenas ir likusieji ne žmogaus baltymai visada turėtų būti laikomi mažiau tikėtina alergijos priežastimi, turint omenyje šiuo metu patvirtintą COVID-19 vakciną [ 8].
B Ne-IgE tarpininkaujančių putliųjų ląstelių degranuliacija atliekama aktyvuojant komplemento sistemą, kuri sukelia anafilatoksinų C1q, C3a C4 ir C5a bei B faktoriaus susidarymą, yra stiprūs uždegimo stimuliatoriai, galintys sukelti putliųjų ląstelių aktyvaciją ir degranuliaciją. Šis komplemento kelio aktyvavimas ir teigiamos biologinio grįžtamojo ryšio linijos, susijusios su interleukinu-5 (IL-5) ir triptaze, yra daug dažnesnės, nei pripažįstamos pacientams, kuriems pasireiškia inkstų nepakankamumas ar mirtini smegenų reiškiniai [7,9].
C Gyvybei pavojingos alerginės reakcijos gali būti tiesiogiai suaktyvintos su Mas susijusiu G baltymu susietu receptoriumi X2 (MRGPRX2). MRGPRX2 veiksniai, kurie gali suaktyvinti putlias ląsteles per ne Fcε receptorius, kliniškai ir reikšmingai sustiprina mūsų gebėjimą užkirsti kelią toms reakcijoms per MRGPRX2 antagonistų identifikavimą, kurie galėtų toliau būti naujomis terapinėmis strategijomis [10]. Pažymėtina, kad MRGPRX2 aktyvinant putliąsias ląsteles, specifiniai IgE gali likti nepastebėti, o triptazės lygis gali būti normalus net esant tokiam sunkiam Kounis sindromui [8].
D IV tipo padidėjęs jautrumas ar uždelstos reakcijos paprastai prasideda praėjus 48 valandoms po vakcinacijos, o jų maksimumas yra nuo 72 iki 96 valandų [2]. Jie sudaro antrą pagal dažnumą padidėjusio jautrumo reakcijų tipą, yra tarpininkauja ląstelėms ir nepriklausomi nuo antikūnų, gaunami dėl per didelio T ląstelių ir monocitų / makrofagų stimuliavimo ir citokinų, sukeliančių uždegimą, ląstelių mirtį ir audinių pažeidimą, išsiskyrimo. Po vakcinų, turinčių antimikrobinių medžiagų ir ingredientų, tokių kaip timerosalas ir aliuminis, gali būti uždelstos reakcijos [2]. Norint geriau suprasti reakcijas, kurias sukelia dabartinė vakcinacija, svarbu atsižvelgti į visus pirmiau minėtus mechanizmus ir būdus.
3 Alergijos nuo vakcinos priežastingumas
Alerginės reakcijos į vakcinas retai priskiriamos pačiai aktyviai vakcinai, nes jas gali sukelti neaktyvūs ingredientai, tokie kaip kiaušinių baltymai, želatina, formaldehidas, timerosalas ar neomicinas, kurie prisideda prie specifinių IgE sukeltų neatidėliotinų reakcijų (2 pav.). Pagalbinės medžiagos, pasak Europos vaistų agentūros (EMA), yra farmacinės formos sudedamosios dalys, išskyrus veikliąją medžiagą [11]. Pagalbinės medžiagos yra inertinės medžiagos, kurios dedamos į vakcinas ir kitus vaistus siekiant pagerinti stabilumą, padidinti tirpumą, pagerinti absorbciją, paveikti skonį arba sukurti išskirtinę išvaizdą. Pagalbinės medžiagos gali sukelti įvairias alergines klinikines apraiškas – nuo odos sutrikimų iki gyvybei pavojingų sisteminių reakcijų. Visų pirma būtinos pagalbinės medžiagos, dedamos į vakcinas, siekiant paskatinti stipresnį imuninį atsaką, stabilizuoti vakcinos stiprumą gabenant ir laikant arba užkirsti kelią bakterijų užteršimui, gali sukelti alergines reakcijas. Vadinasi, pagalbinės medžiagos labiausiai prisideda prie specifinių IgE sukeliamų ir betarpiškų reakcijų, susijusių su vakcinomis, vystymosi [8]. Kitos pagalbinės medžiagos, tokios kaip polietilenglikolis (PEG) ir polisorbatas, vartojamos gerinant tirpumą vandenyje, taip pat gali sukelti alergines reakcijas [12]. Pagalbinių medžiagų, esančių įvairiuose vaistuose, įvairovė pavaizduota 1 lentelėje. Polisorbato ir PEG pagalbinės medžiagos yra daugelio vakcinų ir injekcinių vaistų sudedamosios dalys [13]. Imunoglobulinas Μ (IgM) ir imunoglobulinas G (IgG) gali sukelti su komplemento aktyvacija susijusią pseudoalergiją (CARPA), kuri yra nespecifinis imuninis atsakas į PEGilintų nanodalelių turinčius vaistus [14]. Šis kelias gali būti atsakingas už reakcijas į vaistus, tokius kaip liposominis doksorubicinas ir kiti vaistai klinikinių tyrimų metu [15].
Kita vertus, po vakcinacijos Bordetella pertussis antigenais, stabligės ir difterijos toksoidais arba pneumokoko vakcina, atopiniams pacientams alerginės reakcijos į patį virusinį ar mikrobinį komponentą buvo retai [16]. Dažnai (5–13 proc.) Pacientams, vartojantiems tokias vakcinas, pranešta apie vėluojančią dilgėlinę, angioneurozinę edemą ir nespecifinius odos bėrimus [17]. Tačiau aukščiau pateiktose ataskaitose išsamūs ir kruopštūs alerginiai tyrimai, siekiant patvirtinti imuninės sistemos sukeltą alerginę reakciją, nebuvo atlikti.
1 lentelė. Pagalbinės medžiagos, galinčios sukelti alergines reakcijas, esančios įvairiuose skliaustuose pateiktuose medikamentuose.
Askorbiltetraisopalmitatas (vietiniai vaistai)
Benzalkonio chloridas (kortikosteroidai, oftalmologiniai vaistai)
Benzilo alkoholis (parenteraliniai vaistai, vietiniai vaistai)
Karboksimetilceliuliozė (kortikosteroidai, žaizdų tvarsčiai)
Cetostearilo alkoholis (vietiniai vaistai)
Chlorokresolis (vietiniai vaistai)
Koloidinis silicio dioksidas (NVNU)
Kolofonis (žaizdų tvarsčiai)
Dioktilnatrio sulfosukcinatas (vietiniai vaistai)
Etilendiamintetraacto rūgštis (EDTA) (vietiniai vaistai)
Formaldehidas (VAKCINAI)
1,2,6-heksanetriolis (vietiniai vaistai)
Imidazolidinilo karbamidas (ultragarso geliai)
Izopropilo palmitatas (vietiniai vaistai)
Metakrezolis (insulinas)
Metildibromo glutaronitrilas (ultragarso geliai)
Parabenai (vietiniai vaistai)
Polietilenglikolis (VAKCINAI, maisto produktai, tepalai, vaistai, odos kremai)
Polisorbatas (VAKCINAI, priešvėžiniai vaistai, kremai, losjonai, vaistai, tepalai, vitamininiai aliejai)
Propilo galatas (vietiniai vaistai)
Propilenglikolis (antihistamininiai vaistai, anksiolitikai, tepalai, vietiniai vaistai, ultragarso geliai)
Natrio metabisulfitas (vietiniai anestetikai, vietiniai vaistai)
Natrio sulfitas (vietiniai vaistai)
Sorbitanseskvioleatas (vietiniai vaistai)
Geltonas dažiklis (mineraliniai papildai)
Timerosalas (oftalmologiniai vaistai)
5 Dabartinių COVID-19 vakcinų veikimo principas
Koronovirusai priklauso Coronaviridae šeimai ir sudaro didžiausią specifinių šeimininkams RNR virusų grupę, kuri gali užkrėsti žmones, paukščius, gyvates, šikšnosparnius ir žinduolius. Jie yra nesegmentuoti, apgaubti, vienos grandinės, teigiamo krūvio, ribonukleino rūgšties virusai, o jų vardas kilo iš karūną primenančių paviršiaus projekcijų arba Saulės vainiko. SARS-CoV-2 virusas susideda iš keturių struktūrinių baltymų, kurie įvardija S-smaigalio baltymą (išorinį smailų glikoproteiną), apvalkalo baltymą (E), membraninį glikoproteiną (M) ir nukleokapsidinį baltymą (N), kurie gali sutrikdyti šeimininko imuninę sistemą. stiprinant prisijungimą ir pernešimą į ląsteles-šeimininkes. S baltymas turi du domenus – S1 domeną, kuriame yra receptorių surišantis domenas, tarpininkaujantis prisijungimui prie receptoriaus ląstelės, ir S2 domenui, kuris palengvina viruso suliejimą su ląstele-šeimininke.
SARS-CoV-2 patekimas į ląsteles-šeimininkes prasidėjo sujungiant receptorius surišančią sritį su angiotenziną konvertuojančio 2-ojo fermento (AKF-2) receptoriumi, kuris yra pagrindinis SARS-CoV-2 receptorius ląstelių-šeimininkų paviršiuje. S baltymas yra pagrindinis vakcinų tikslas ir tolesnis virusų patekimo slopinimas.
Šiuo metu turimos koronaviruso vakcinos yra pagrįstos įvairiomis platformomis ir gali apimti (3 pav.):
(1) Tradicinės inaktyvintos viso viruso vakcinos: Šios vakcinos yra pagamintos iš gyvo viruso, kuris buvo sunaikintas arba inaktyvuotas, o nesukeliantis klinikinės ligos. Ši technologija yra pati tradiciškiausia ir mokslas ją panaudoja ruošiant vakcinas [26]. Inaktyvuoti virusai išlaiko gebėjimą daugintis in vivo su lengvais simptomais arba be jų. Virusai efektyviai stimuliuoja imuninę sistemą ir sukelia stiprų ir nuolatinį imuninį atsaką, kuris apsaugo nuo infekcijos. Inaktyvuotas visas virusas apima visą ligą sukeliantį virioną (pilną, infekcinę viruso formą, esančią už ląstelės šeimininkės, su RNR šerdimi ir kapsidu), kuris yra fiziškai dėl šilumos ar cheminio poveikio inaktyvuojamas. Atsiradęs imuninis atsakas yra nukreiptas ne tik prieš S baltymą, bet ir prieš daugelį kitų SARS-CoV-2 antigenų. Šios vakcinos turi keletą privalumų, įskaitant mažas gamybos sąnaudas, saugumą, genetinių manipuliacijų nebuvimą [27]. Kinijos Wuhano biologinių produktų „Sinopharm“ institutas, Pekino biologinių produktų „Sinopharm“ institutas ir Kinijos bendrovė „Sinovac Biotech“ gamina tokio tipo vakcinas.
Kita vertus, vakcinos, pagrįstos susilpninta viruso technologija, buvo naudojamos anksčiau, tačiau jos nesukuria stipraus imuninio atsako, nebent jos naudoja specialius pagalbinius vaistus, pavyzdžiui, aliuminio adjuvantą. Šios rūšies vakcinos kol kas nenaudojamos COVID-19. Rinkoje randamos gyvos susilpnintos vakcinos, skirtos apsaugoti įvairias kitas ligas, įskaitant kiaulytės, raudonukės, tymų ir vėjaraupių vakcinas.
(2) iRNR pagrįstos vakcinos: RNR (Ribonukleino rūgšties) vakcinose arba mRNR (pasiuntinių RNR) vakcinose asmeniui suleidžiamos trumpalaikės sintetiniu būdu sukurtos RNR sekos molekulės, transfekuotos (transformacijos būdu) COVID-19 virusu. Transfekuotos DNR molekulės patenka į imuniteto ląsteles; šiuo atveju vakcinuoto asmens fagocitozės būdu paimami dendritinėse ląstelėse, kad susidarytų imuninis atsakas. Užkrėstos vakcinos RNR veikia kaip mRNR vakcinuoto asmens imuninėse ląstelėse ir skatina ląsteles gaminti svetimus baltymus, kuriuos paprastai gamina virusas. Šios baltymų molekulės stimuliuoja adaptacinį imuninį atsaką, kuris gali dar labiau nustatyti ir sunaikinti atitinkamą patogeną [28] iRNR į žmogaus ląstelę perduodama įvairiais būdais, daugiausia lipidinėmis mikrovezikulėmis (liposomomis). iRNR vakcinos imituoja natūralią viruso infekciją, išlaikydamos tik trumpą sintetinę viruso mRNR, koduojančią tik reikiamą antigeną. iRNR vakcinos sukūrimo procedūros apima antigenų patikrinimą, sekų optimizavimą, modifikuotų nukleotidų atranką, tiekimo sistemų optimizavimą, vertinimo saugumą ir imuninio atsako vertinimą. mRNR vakciną kur kas lengviau sukurti ir modeliuoti, greičiau gaminti ir stimuliuoja ląstelių imunitetą, taip pat kaip humoralinis imunitetas.
Lipidinės nanodalelės (LNP) yra dažniausiai naudojami vektoriai, skirti in vivo mRNR vakcinoms. Iš tiesų, LNP apsaugo iRNR nuo degradacijos, gali būti tiekiamos kartu su adjuvantais, gali būti gana lengvai sintetinamos mastelio būdu, gali būti nukreiptos į norimą ląstelių tipą, dekoruojant paviršių ligandais, ir palengvina endosomų išsiskyrimą. Šie vakcinos preparatai turi būti laikomi nuo –30 iki –80 ° C temperatūroje.
Pfizer-BioNTech ir Moderna COVID-19 mRNR vakcinos yra šios rūšies vakcinos pavyzdžiai.
(3) Adenovirusinių vektorių vakcinos: Adenovirusinių vektorių vakcinose į virusinį vektorių pridedamas unikalus virusas, kuriam taikomas viruso DNR genas. Tokie virusiniai vektoriai yra šimpanzių, gorilų ar žmogaus adenovirusų virusai. Tai daroma todėl, kad anksčiau egzistuojantis imunitetas prieš viruso pernešėją gali paveikti vakcinos veiksmingumą. Virusinis vektorius naudojamas šiam genui pernešti į žmogaus ląstelę. Covid19 vakcinose šis genas koduoja S baltymą, kuris randamas tik SARS-CoV-2 paviršiuje. Patekęs į ląstelę, virusinis vektorius naudoja šį geną ir ląstelės mechanizmą, kad gautų S baltymą ir parodytų jį ant ląstelės paviršiaus. Virusas, į kurį įterpta DNR, gali prarasti gebėjimą daugintis [26,29]. Paprastai viruso pagrindu sukurta vakcina yra švirkščiama į raumenis, tačiau yra daug įdomių projektų vakcinoms į nosį įkvėpus arba per kitas kūno dalis.
Nereplikuojantys vektoriai naudojami „Astra Zeneca“, „Sputnik V Gam-COVID-Vaccine“ ir „Johnson & Jonhson“ vakcinose.
4 Dabartinių COVID-19 vakcinų tipai visame pasaulyje
Pirmą kartą PEG pagalbinė medžiaga, taip pat žinoma kaip makrogolis, buvo naudojama dabar naudojamose dviejose vakcinose nuo COVID-19 infekcijos:
(1) „Pfizer-BioNTech“ („Pfizer USA-BioNTech Mainz“, Vokietija) ir
(2) Moderna COVID-19 mRNR (Kembridžas, Masačusetsas, JAV) vakcinos su lipidų nanodalėmis stabilizavimui, kuriose yra iRNR (2 lentelė).
Šiose vakcinose nėra maisto, vaistų ar latekso, o jų PEG tipas skiriasi nuo PEG, naudojamo kitose vakcinose ir sveikatos priežiūros produktuose, dėl skirtingos molekulinės masės ir tolesnio jo formavimo kaip stabilizuojančios liposomos dalies [18]. Abiejose vakcinose naudojama lipidų nanodalelių (LNP) nešėjų sistema, kad būtų išvengta greito fermentinio degradacijos iRNR ir palengvinti pernešimą in vivo [19]. Pridėtas PEG dar labiau stabilizuoja lipidų pagrindu veikiančią nanodalelių nešiklio sistemą, gamindamas 2000 lipidų konjugatų, kurie suteikia hidrofilinį sluoksnį, prailginantį pusinės eliminacijos laiką [20]. Kadangi:
(3) Šiuo metu turima „AstraZeneca“ vakcina (Weatherall molekulinės medicinos institutas ir Oksfordo vakcinų grupė, JK) ir
(4) „Johnson & Johnson“ (Naujasis Bransvikas, Naujasis Džersis, JAV), pagal gamybą vakcinoje yra polisorbato 80 pagalbinės medžiagos, taip pat žinomos kaip „Tween 80“, o PEG nėra „Moderna“ ir „Pfizer-BioNTech“ vakcinose (3 lentelė).
2 lentelė. (A) Pfizer-BioNTech COVID-19 vakcinos pagalbinės medžiagos ir ingredientai. (B) Moderna COVID-19 vakcinos pagalbinės medžiagos ir ingredientai.
A. Pfizer-BioNTech COVID-19 vakcinos pagalbinės medžiagos-ingredientai
1 MRN, nukleozidais modifikuota pasiuntinė RNR (modRNR), koduojanti SARS-CoV-2 viruso smaigalį (S) glikoproteiną, ir yra veiklioji medžiaga
2 elektrolitų kalio chloridas, vienbazis kalio fosfatas, natrio chloridas, dvibazis natrio fosfato dihidratas,
3 Lipidai ((4-hidroksibutil) azandil) bis (heksan-6,1-diil) bis (2-heksildekanoatas), [(polietilenglikolis [PEG]) – 2000] -N, N-ditetradecilacetamidas, 1,2-distearoilas -n-glicerolis-3-fosfocholinas ir 0,2 mg cholesterolio)
4 polietilenglikolis
5 Cukrus (sacharozė)
6 Druskos tirpalas (natrio chloridas), veikiantis kaip skiediklis, pridėtas prie vakcinos injekcijos
B. „Moderna“ vakcinos pagalbinės medžiagos-COVID-19
1 Messenger ribonukleino rūgštis (mRNR) kaip veiklioji medžiaga
2 Acto rūgštis
3 Lipidai (SM-102, polietilenglikolio [PEG] 2000-dimiristoilo glicerolis [DMG], cholesterolis ir 1,2-distearoil-sn-glicer-3-fosfocholinas [DSPC])
4 polietilenglikolis
5 Natrio acetatas
6 Cukrus (sacharozė)
7 Trometaminas (gydyti ar užkirsti kelią acidozei)
8 Trometamino hidrochloridas
3 lentelė. AstraZeneca COVID-19 vakcinos pagalbinės medžiagos ir ingredientai.
1 Rekombinantinis šimpanzės adenoviruso vektorius, kurio trūksta replikacijos, koduojantis SARS CoV 2
2 Spygliuotas glikoproteinas. Gaminamas genetiškai modifikuotose žmogaus embriono inkstų (HEK) 293 ląstelėse 2. Histidinas
3 L-histidino hidrochlorido monohidratas
4 Magnio chlorido heksahidratas
5 Polisorbatas 80
6 Etanolis
7 Cukrus (sacharozė)
8 Natrio chloridas
9 Dinatrio edetato dihidratas 10. Injekcinis vanduo
Polisorbatas, kuris yra struktūriškai panašus į PEG, turi polieterio domenų ir turi klinikinį kryžminį reaktyvumą su PEG [21]. Ši pagalbinė medžiaga gali būti alerginė priežastis keliems pranešimams apie pacientų, vartojančių vakcinas, steroidus ir chemoterapinius vaistus, alergines reakcijas. Polisorbatas sudaro 70% injekcinių biologinių agentų ir monokloninių antikūnų pagalbinę medžiagą [22]. Deja, netrukus po patvirtinimo buvo pranešta apie sunkias alergines reakcijas į vakcinas, kurių pagrindinė sudėtinė dalis yra MRN, reakcijos išnyko po gydymo [23].
(5) „Sputnik V Gam-COVID-Vakcina“ [24] yra virusinė dviejų vektorių vakcina, pagrįsta 26 ir 5 tipų rekombinantiniais adenovirusais, kurie yra du žmogaus adenovirusai – bendras peršalimo virusas – turintis geną, kuris koduoja sunkiojo ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) smaigalinį baltymą (S) imuniniam atsakui stimuliuoti. Jie buvo gauti iš biotechnologijų ir juose buvo SARS-CoV-2 S baltymo kDNR. Vakcina skiriama dviem dozėmis, antroji – po 21 dienos. Be Rusijos, „Sputnik V“ vakciną iki šiol naudoja ir kitos šalys: Alžyras, Argentina, Baltarusija, Bolivija, Brazilija, Kinija, Vengrija, Indija, Iranas, Izraelis, Palestinos teritorijos, Serbija, Pietų Korėja ir Jungtiniai Arabų Emyratai.
(6) BBIBP-CorV inaktyvuotą vakciną [25] sukūrė Pekino biologinių produktų institutas ir Kinijos Wuhan Biologinių Produktų Institutas „Sinopharm“, remiamas Kinijos nacionalinės farmacijos „Sinovac Biotech“. Prieš dvigubą inaktyvavimą β-propiolaktonu, virusas dauginamas kvalifikuotoje Vero ląstelių linijoje. Užkrėstų ląstelių supernatantas yra medžiaga, kuriai taikomas inaktyvavimas. Vakcina skiriama dviem dozėmis, antroji – po 21 arba 28 dienų. Jis buvo išplatintas kelioms Azijos ir Afrikos šalims.
6 Bendri terapiniai sprendimai
Prieš skiriant bet kurią iš šiuo metu prieinamų covid19 vakcinų, reikia įvertinti ankstesnę asmens ligos istoriją dėl bet kokių ankstesnių sunkių ar lengvų alerginių reakcijų dėl bet kokios priežasties, ypač dėl vakcinoje esančių komponentų. JAV Ligų Kontrolės Centras (CDC) ir Pasaulio Alergijos Organizacijos Anafilaksijos Komitetas [30] paskelbė aiškias saugumo rekomendacijas dėl vakcinos vartojimo tiems, kurie anksčiau yra turėję alerginių reakcijų. Centras pateikė algoritmą, padedantį priimti sprendimus dėl to, kas gali saugiai skiepytis covid19 vakcina. Asmenys, dažnai alergiški keliems medikamentqams, maisto produktams, inhaliatoriams, vabzdžių įgėlimams ir lateksui, turi tokią pačią galimybę išsivystyti alerginei reakcijai į koronaviruso vakciną. Tie, kurie yra anksčiau patyrę sunkią alerginę reakciją dėl bet kokios priežasties, paskiepijus covid19 vakcina turėtų būti stebimi 30 minučių. Negalima skiepyti vakcinomis „Pfizer-BioNTech“ arba „Moderna COVID-19“ tų, kuriems anksčiau buvo bet kokio sunkumo alerginė reakcija į bet kurį mRNR covid19 sudėties komponentą, polietilenglikolį ar polisorbatą.
Alergologų nuomonė ir nurodymai yra nepaprastai svarbūs. Nustatyta, kad atopija padidina anafilaksijos riziką 2 kartus ir nėra susijusi su jokiomis specifinėmis narkotikų grupėmis [31]. Atopija – paveldėtas polinkis sirgti pirmojo tipo alerginių reakcijų sukeliamomis ligomis, pavyzdžiui, šienlige, atopiniu dermatitu, atopine bronchine astma ir pan.
Klausimai, kuriuos turėtų turėti omenyje gydytojai, yra susiję su ankstesnėmis sunkiomis ar lengvomis alerginėmis reakcijomis ir apima šiuos dalykus [13]:
• Lengvos alerginės reakcijos, tokios kaip dilgėlinė, nosies užgulimas, išbėrimas, gerklės braižymas, ašarojančios ar niežtinčios akys bet kuriai injekcijai arba geriamajai ir vietinei medžiagai.
• Sunkios alerginės reakcijos, tokios kaip angioedema, širdies ir kraujagyslių kolapsas, įskaitant Kounis sindromą, smegenų apraiškos, spaudimas krūtinėje, paraudimas, dilgėlinė, gerklų edema, sąmonės netekimas, žemas kraujospūdis (anafilaksinis šokas), dusulys, burnos, lūpų, liežuvio gerklės patinimas, ar švokštimas vartojant bet kokius geriamuosius, vietinius ar injekcinius vaistus į veną, į raumenis ar po oda.
• Sunki alerginė reakcija į anksčiau suleistą vakciną.
• Sunki alerginė reakcija į kitą medžiagą, veikiančią kaip alergeną, pavyzdžiui, maistą, nuodus, arba lateksą.
• Sunki alerginė reakcija į polietilenglikolį (PEG) arba polisorbatą.
Pacientai, kuriems anksčiau yra buvę sunkių alerginių reakcijų PEG ar polisorbatui, turėtų vengti dabartinės vakcinacijos. Pacientus, kuriems anksčiau buvo sunkių alerginių reakcijų kitoms vakcinoms ar švirkščiamiems vaistams, reikia kreiptis į alergologą tolesniam tyrimui. Pacientai, turintys alergiją lateksui, vakciną turėtų gauti visiškai be latekso.
Likusiems pacientams, kuriems anksčiau yra buvę alerginių reakcijų, kaip apibrėžta aukščiau, skiepijant vakcina alerginė reakcija gali būti panaši į bendrą alergiją populiacijoje.
Antihistamininių vaistų vartojimas profilaktikai yra prieštaringas klausimas, nes šie vaistai neapsaugo nuo anafilaksijos ir gali maskuoti odos simptomus, dėl kurių gydymas vėluoja. Todėl kai kurie autoriai šiuo metu nerekomenduoja iš anksto vartoti antihistamininių preparatų. Kadangi dauguma antihistamininių vaistų neslopina putliųjų ląstelių degranuliacijos, jie gali blokuoti histamino receptorius. Iš tiesų, atliekant eksperimentus su sveikais donorais, naudojant atitinkamai viso žmogaus kraują, trombocitus plazmoje ir izoliuotas trombocitus, antihistamininiai vaistai slopino trombocitų aktyvaciją-agregaciją minėtose trijose eksperimentinėse grupėse [32], pažymint, kad šie vaistai blokuoja histaminą ir adenoziną-5 difosfato receptorisius, esančius trombocitų paviršiuje, ir gali užkirsti kelią trombocitų agregacijai ir trombozei. Pranešama, kad tiek H-1 receptorių antagonistas rupatadinas, kuris slopina anti-PAF ir putliųjų ląstelių veiklą, tiek H2 receptorių antagonistas famotidinas yra naudingi COVID-19 [33]. Vitamino D3 ir liposominio liuteolino papildai taip pat gali būti naudingi, nes jie gali padėti slopinti alerginį uždegimą, taip pat pranešama, kad jie yra naudingi gydant COVID-19 [34].
7 Sunkių sisteminių alerginių reakcijų gydymas
Sunkios sisteminės alerginės reakcijos dažnai vadinamos anafilaksinėmis reakcijomis, reiškiančiomis rimtas ir potencialiai pavojingas gyvybei reakcijas, kurios pasireiškia greitai – per kelias minutes ar kelias valandas. Kai kuriais atvejais anafilaksinių reakcijų pasireiškimas gali vėluoti, o širdies ir kraujagyslių kolapsas ir (arba) kvėpavimo nepakankamumas gali pasireikšti aštuonių valandų intervale nuo simptomų pradžios. Todėl nereikėtų ignoruoti pradinių ir paprastai švelnesnių simptomų [23]. Vakcinos „Pfizer / BioNTech“ metu 11,1 alerginės reakcijos (įskaitant anafilaksiją) pasireiškė vienam milijonui dozių, o konkrečiai 71% anafilaksinės reakcijos pasireiškė per 15 minučių po pirmosios dozės [35]. Papildomi rizikos veiksniai, skatinantys alergines reakcijas yra ankstesni sunkūs anafilaksiniai epizodai, nekontroliuojama astma, mastocitozė ir kiti putliųjų ląstelių sutrikimai. Papildomi rizikos veiksniai yra: neseniai atlikti fiziniai pratimai, alkoholio vartojimas, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ar mėnesinės. Tokie vaistai, kaip beta adrenoblokatoriai, kurie dažnai naudojami sergant širdies ir kraujagyslių ligomis, palieka neprieštaraujantį alfa-adrenerginių receptorių veikimui ir gali skatinti vainikinių arterijų spazmą anafilaksijos metu. Atsiradus anafilaksijai, epinefrinas yra skubiausias pasirinktas vaistas, o gydant anafilaksiją tam nėra kontraindikacijų, nes tai gelbsti gyvybes. Gydymo priemonės ir tvarka, kuri turėtų būti taikoma, pateikiama 4 lentelėje. Anafilaksinės reakcijos pacientai, kurie patenkinamai reagavo į pirmąją epinefrino injekciją, po 4–8 valandų galėjo būti išleisti, kai simptomai visiškai išnyko. Tačiau pacientams, kurie vartojo pakartotines adrenalino dozes, reikia 24 valandų stebėjimo, tuomet jei yra širdies ritmo sutrikimų ir vėluoja anafilaksinės reakcijos [23].
4 lentelė. Gydymo priemonių dekalogas turėtų būti taikomas tokia tvarka.
1 Pacientas, gulintis gulimoje padėtyje, pakėlęs kojas, ir suleidžia į raumenis epinefrino
2 Į veną įvedama tūrio pakaitalas į veną su 0,9% NaCl
3 Kvėpavimo takų valymas, gyvybinių požymių tikrinimas, deguonies per veido kaukę vartojimas mažiausiai 10 l / min
4 2–3 l intraveninio 0,9% NaCl į veną per 10–20 minučių, jei hipotenzija ir greitas tūrio praradimas
5 Pakartokite intramuskulinį epinefriną, jei per 5–10 minučių nepagerėjo, ir iškvieskite skubią pagalbą
6 Trumpo veikimo beta agonistai [salbutamolis] išpūsta per didelio tūrio tarpiklį sunkiam dusuliui / švokštimui.
7 Gliukagonas pacientams, vartojantiems beta adrenoblokatorius, nereaguojantiems į epinefriną
8 Nebulizuotas epinefrinas ir purškiami trumpo veikimo beta agonistai esant sunkiems viršutinių kvėpavimo takų obstrukcijos požymiams (gerklų / uvulos / liežuvio edemai).
9 Geriamieji arba intraveniniai gliukokortikoidai ir geriamieji arba intraveniniai antihistamininiai vaistai
10 Matavimas putliųjų ląstelių triptazės 2-3 valandas po reakcijos pradžios, siekiant patvirtinti anafilaksiją
8 Pacientai, sergantys mastocitoze ir putliųjų ląstelių sutrikimais
Iki šiol nepaskelbta įrodymų, ar putliųjų ląstelių aktyvacijos sindromu ar sistemine mastocitoze sergantys pacientai gali būti labiau linkę į COVID-19 infekciją ar simptomų išsivystymą po infekcijos [36]. Tačiau tam tikros būklės, turinčios įtakos širdies ir kraujagyslių ar bronchų ir plaučių sistemai, ir chemoterapija ar imunosupresiniai vaistai, gali padidinti infekuotų pacientų riziką patirti sunkiuss COVID-19 simptomuss [37]. Todėl Putliųjų ląstelių ligų draugijos gydytojų patariamosios tarybos gydytojai, įskaitant pirmąjį autorių (NGK), rekomendavo pacientams, sergantiems putliųjų ląstelių liga, vieną valandą iš anksto suteikti H1 blokatorius, pavyzdžiui, 10 mg cetirizino suaugusiems prieš skiepijimą. Tačiau šios rekomendacijos yra pagrįstos šiuo metu turima informacija ir gali būti keičiamos bei atnaujinamos, kai atsiras daugiau klinikinių duomenų. Taip pat patariama iš anksto konsultuotis su pediatru ar alergologu. Jei asmuo netoleruoja cetirizine, kai kurie gydytojai kaip atlternatyvą rekomenduoja vartoti difenhidraminą saugantis, nes jis gali sukelti mieguistumą ir kai kuriems pacientams, ypač senyviems, skatinti kritimus ir lūžius. 2021 metų vasario mėnesį Pasaulio Alergijos Organizacijos Anafilaksijos Komiteto pareiškime buvo pasiūlyta, kad išankstinis gydymas antihistamininiais vaistais gali užmaskuoti pradinius reakcijos simptomus [30]. Pacientams, kenčiantiems nuo mastocitozės ir putliųjų ląstelių sutrikimų, patariama aptarti su putliųjų ląstelių ligos specialistu dėl H1 blokatorių ir teisingos dozės, kurią reikia skirti valandą prieš COVID-19 vakciną.
Visi pacientai turi nešiotis pasenusį Epi-Pen ar kitą injekcinio epinefrino formą, pageidautina, kad epinefrinas būtų be sulfido, į vakcinos vartojimo vietą ir po vakcinacijos, jei reakcija vėluoja. Putliųjų ląstelių liga sergantys pacientai vakciną turėtų gauti sveikatos priežiūros įstaigoje, kur galima gydyti anafilaksiją, jei tokia liga atsirastų, ir po vakcinos vartojimo joje turėtų praleisti 30 minučių. Kadangi Moderna vakcina yra MRN vakcina, kaip ir „Pfizer“ vakcina, vartojimo rekomendacijos yra tos pačios.
9 Antroji vakcinos dozė alerginės reakcijos į pirmą dozę atveju
„Pfizer-BioNTech“, „Moderna COVID-19“ mRNR ir „AstraZeneca“ / „Oxford“ vakcinos, taip pat ir kitos vakcinos, yra skiriamos dviem dozėmis – tuo tarpu „Johnson & Johnson“ vakcina būtų pirmoji, sušvirkščiama vienu kartu, nereikalaujant stiprinančios dozes (booster). Antroji Pfizer / BioNTech dozė skiriama po 21 dienos pertraukos, „Moderna“ skiriama po 28 dienų pertraukos, o antra „AstraZeneca / Oxford“ doze – maždaug po dvylikos savaičių. Iki šiol nėra duomenų apie antrosios vakcinos saugumą po alerginės reakcijos į pirmąją dozę. Šios apžvalgos autoriai mano, kad pacientams, kuriems pasireiškė įtikinama sunki alerginė ar anafilaksinė reakcija į pirmąją dozę, nerekomenduojama stebėti odos dėl priežastinio veiksnio, o išmesti antrą visų aukščiau išvardytų vakcinų dozę būtų protingas sprendimas. Tačiau pacientas, kurio reakcijos tipas buvo aptartas aukščiau, turėtų būti nukreipiamas į alergologijos centrą. Odos testavimas gali būti rizikingas ir retais atvejais gali sukelti sunkią anafilaksiją ir gyvybei pavojingą Kounis sindromą [38]. Nepaisant pastarojo, suleidžiamos dozės buvo rekomenduojamos ir naudojamos įvairioms anksčiau naudotoms vakcinoms, su kurioms tyrėjai turėjo daugiau patirties su alergijomis [39].
10 Vasovagalo simptomai, užmaskuoti kaip alerginė reakcija
Vasovagalio požymiai ir simptomai gali pasireikšti prieš ir po vakcinacijos bet kuriam asmeniui, ypač visų amžiaus grupių moterims ir ypač jauniems žmonėms [40]. Nors reakcijos į vakcinas yra retos, dažnai jos gali sukelti didelę baimę ir nerimą visai visuomenei, prisidedant prie sumažėjusio nenoro skiepytis COVID19 vakcina. Tokios reakcijos gali būti maskuojamos kaip alerginės reakcijos, sukeliančios painiavą tinkamai diagnozuojant ir gydant (5 lentelė). Yra žinoma, kad hipotenzija, sinkopinės reakcijos ir kitos vazovagalinės reakcijos yra susijusios su injekcijų, įskaitant vakcinas, baime, ir kartais su jomis susiduria imlūs asmenys. Paraudimas, drebulys, dusulys, tachikardija, hiperkinezija ir galvos svaigimas yra susiję su nerimu ir panika, ir tai yra simptomai, kurie užmaskuojami kaip alerginės reakcijos [13]. Dusulys, gerklės suspaudimas ir sukeltas gerklų obstrukcija, pavyzdžiui, balso stygų disfunkcija, taip pat gali būti anafilaksija. Dažni vazovagalinių simptomų epizodai aprašyti žmogaus papilomos viruso, meningokokinės konjuguotos vakcinos, stabligės, difterijos ir kokliušo vakcinose.
5 lentelė. Vasovagalinės reakcijos.
Simptomai ir požymiai
1. Prieš injekciją ar po jos įvyksta po kelių sekundžių ar kelių minučių
2. alpimas, galvos svaigimas, neryškus matymas, sąmonės netekimas kai kuriais atvejais
3. Pilka arba blyški odos išvaizda
4. Vertigo, silpnumas
5. Neryškus, išblukęs, siaurėjantis ar tunelio vaizdas
6. Parestezijos
7. Šilumos pojūtis
8. Lėtas kvėpavimas, kai kuriais atvejais apnėja su keliomis sekundėmis
9. Reguliarus, bet lėtas ir silpnas pulsas
10. Šalta, prakaituota, tvanki oda
11. Laikina hipotenzija
12. Nevaldomas žiovulys, pykinimas, vėmimo pykinimas, vėmimas, diskomfortas epigastrijoje, pilvo skausmai, viduriavimas
Valdymas
Nuolatinis ramumas, gerai vėdinama patalpa, šaltas ir drėgnas skudurėlis ant kaktos ir veido, gulimoji padėtis pakeltomis kojomis virš galvos arba pacientas turi galvą kišti tarp kelių.
Prevencija
Vakcinacija turėtų būti atliekama sėdint. Prieš skiepydamiesi paklauskite, ar pacientas linkęs alpti; jei taip, paprašykite paciento atsigulti
Tikimasi, kad gydytojai, užsiimantys vakcinacija COVID-19, susidurs su tokiomis reakcijomis, todėl turėtų žinoti apie tokias situacijas, kad galėtų teisingai ir saugiai diagnozuoti pacientus.
11 COVID-19 vakcinacija nėštumo metu
Remiantis CDC ir prevencine informacija, nėščioms moterims yra didesnė sunkių ligų rizika dėl covid19 viruso, tačiau nėra duomenų, kaip nėščios moterys reaguoja į Pfizer ar Moderna vakcinas, nes iki šiol nėščiosios nebuvo įtrauktos į tyrimus. Tačiau padidėjusi COVID-19 infekcijos žalos rizika nėštumo metu išryškina svarbų klausimą, ar nėščiosios turėtų dalyvauti bandymuose kuriant ir diegiant covid19 vakcinas [41]. Ekspertai vis dar ginčijasi, ar apskritai vakcinas reikėtų išbandyti su nėščioms moterims. Netyčiomis buvo suleistos dviejų-dozių vakcinos nėštumo metu ir aplink jį, nes nebuvo žinoma nėštumo būsena. Iš tiesų pagrindinės vakcinos nėštumo metu iki šiol nebuvo išbandytos, nes susirūpinta, kad nėščiajai ir vaisiui gresia bet kokios komplikacijos. Vakcinos, susijusios su Ebolos virusu, geltonąja karštine ir raudonuke, parodė, kad prieštaringi pranešimai apie gyvų vakcinų saugumą nėštumo metu turi labai didelę visuomenės sveikatos kainą [42]. Kita vertus, apribojus dviejų-dozių vakcinų vartojimą nėštumo metu, gali būti atidėta arba uždrausta galimybė naudotis vienintele turima apsauga nuo mirtinų ligų. Nėščiųjų neskiepyjimas taip pat gali sulėtinti epidemijos kontrolę. Galiausiai dėl neapibrėžtumo ir nerimo dėl gyvų vakcinų saugumo gali kitaip nutrūkti norimas nėštumas po netyčinio skiepijimo nėštumo metu. Daugiau patarimų gali duoti Imunizacijos Praktikos Patariamasis Komitetas, kuris yra CDC sukurta nepriklausoma grupė tam, kad būtų žinoma kam ir kada galima atlikti tokią vakcinaciją, bei patarti dėl su šia specifine vakcinacija susijusių indikacijų ir kontraindikacijų [43].
13 Galimi COVID-19 sukeltų alerginių reakcijų mechanizmai
“Filaksija” graikų kalba reiškia „apsauga“, (ana)filaksija reiškia „priešingą apsaugai“ arba „nuo apsaugos“). Anafilaksija yra gyvybei pavojingos sunkios alerginės reakcijos būsena, kurią sukelia tam tikrų rūšių antigenų poveikis [48]. Beveik visus vakcinos komponentus galima laikyti potencialiais alerginės reakcijos sukėlėjais [49]. Tai apima inaktyvuotus ar sunaikintus virusus ir jų fragmentus – tokius kaip kapsulių polisacharidai, konjuguojančios medžiagos, konservantai, stabilizatoriai, antimikrobiniai agentai ir pagalbinės bei kultūros terpės, naudojamos vakcinai ruošti. Tas pats taikoma ir pagalbinėms medžiagoms, naudojamoms gamybos procese, ir bet kokiems netyčiniams teršalams, įneštiems tvarkant aktyvius imunizuojančius antigenus. Tačiau vakcinose „Pfizer-BioNTech“ ir „Moderna COVID-19“ nėra švirkšto su guminiais latekso buteliukų kamščiais, iš kultūros gautų kiaušinių baltymų, mielių ar želatinos, naudojamų virusinėse vakcinose viruso gyvybingumui stabilizuoti. Visi keturi aprašyti patofiziologiniai keliai gali sukelti alergines reakcijas, būtent putliųjų ląstelių aktyvavimą ir degranuliaciją kai IgE / antigenas susiejamas FcεRI ant putliųjų ląstelių, kas toliau sukelia komplemento sistemos indukciją, MRGPRX2 aktyvaciją ir didelę T ląstelių bei monocitų/mikrofagų stimuliaciją, kad išsiskirtų citokinai. Iš tiesų, atopiniai asmenys, turintys genetinį polinkį gaminti didelius antikūnų kiekius, tuo pačiu metu veikiant keliems alergenams, gali turėti daugiau simptomų nei mono-sensibilizuoti asmenys [50]. Be to, IgE antikūnai, turintys skirtingą specifiškumą, gali turėti papildomą poveikį, o nedidelis, net iki ribos esantis IgE skaičius gali paskatinti uždegimines ląsteles išlaisvinti savo tarpininkus ir sukelti alergines reakcijas. Būklė, kuri dažnai pasireiškia, kai pacientas vienu metu yra veikiamas atitinkamų antigenų [51]. Lipidinėse nanodalelėse, naudojamose vakcinose „Pfizer-BioNTech“ ir „Moderna COVID-19“, siekiant apsaugoti MRNR nuo degradacijos, gali būti mažas (<2 mol%) ALC-0159 kiekis, kuris dar labiau prisideda prie nanodalelių stabilizavimo steriliu mechanizmu per savo PEG fragmentą [52 ]. „Moderna COVID-19“ vakcinoje ALC-0159 pakeičiamas kitu PEGiluotu lipidu (1,2-dimiristoilo-rac-glicer-3-metoksiPEG2000). Yra spekuliacijų dėl galimo šių PEGilintų lipidų vaidmens sukeliant anafilaksiją. Iš tiesų, tokios PEGilintos nanomedicinos buvo inkriminuojamos kaip sukeliančios anafilaksines reakcijas [53]. Tačiau anafilaksija nuo covid19 vakcinos komponentų pasitaiko retai, o vakcinacija nuo koronaviruso yra vienintelis perspektyvus prevencinis veiksmas norint sėkmingai įveikti šią pandemiją.
14 Ar COVID-19 vakcinos sukelia mirtį?
Neseniai viešose svetainėse ir žiniasklaidoje buvo skelbiami keli mirties atvejai po skiepijimo, kurie sukelia chaosą šioje srityje ir visuomenės abejones dėl vakcinacijos saugumo. Pagrindinė visuomenės sveikatos problema yra nepasitikėjimas nacionaline vakcinų programa, o kampanijos prieš vakcinas keliose pasaulio šalyse kelia susirūpinimą, kaip bus ši pandemija įveikta. Tačiau trūksta grynų mokslinių ataskaitų apie tokius įvykius. Nebuvo paskelbta jokių pranešimų apie mirtis po covid19 skiepo ir tai cituojama „PubMed“. 2020 metų gruodžio 14–23 dienomis FDA EUA pranešimuose nebuvo pranešta nei apie mirtis nuo anafilaksijos, nei apie mirtis, susijusias su covid19 vakcinacija dėl kitų etiologijų.
Tačiau Norvegijoje netrukus po vakcinacijos mirė 29 pacientai. Gydytojams buvo liepta atlikti išsamesnius labai silpnų pagyvenusių pacientų įvertinimus pagal Pfizer BioNTech vakciną nuo covi19 [54]. Norvegijos Vaistų Agentūros medicinos direktorius spėjo, kad dažnos nepageidaujamos mRNR vakcinų reakcijos, tokios kaip karščiavimas, pykinimas ir viduriavimas, galėjo prisidėti prie mirtinų rezultatų kai kuriems silpniems pacientams. Kai kurie iš šių asmenų, matyt, patyrė anafilaksiją ir buvo susirūpinta dėl tokios alergijos ir anafilaksijos priežasties [55]. Be to, Paulo Ehrlicho institutas Vokietijoje tiria 10 mirčių netrukus po COVID-19 vakcinacijos [56]. Kadangi Jungtinėje Karalystėje nebuvo mirčių, šalies vaistų ir sveikatos priežiūros produktų reguliavimo agentūra išreiškė susirūpinimą, o išsami informacija apie visas įtariamas reakcijas kartu su patvirtintomis covid19 vakcinomis bus paskelbta kartu su jos duomenų įvertinimu ateityje. „Pfizer“ ir „BioNTech“ žino apie mirčių atvejus, apie kuriuos pranešta, ir stengiasi rinkti visą reikiamą informaciją.
Manome, kad reikėtų atlikti išsamų tyrimą dėl bet kokios netikėtos mirties ir alerginių reakcijų, susijusių su dabartiniais covid19 skiepijimais. Negalima atmesti anafilaksinio širdies ir kraujagyslių kolapso, susijusio su Kounis sindromu. Esant sunkiai anafilaksijai, susijusiai su staigia mirtimi, odos požymių gali nebūti, o širdies ir kraujagyslių sistemos tyrimus atlikti sunku. Pomirtinis triptazės matavimas, bendrasis ir specifinis IgE, kartu su eozinofilais ir putliosiomis ląstelėmis blužnies raudonojoje pulpoje, atliekant molekulinius tyrimus baltymų ar mRNR lygiu, gali prisidėti prie mirties priežasties išaiškinimo ir tolesnio anafilaksinio mirties patvirtinimo [57].
15 Antihistamininiai vaistai, anti-IgE, bronchinė astma ir koronaviruso vakcinos
Sunkus ūmus respiracinis sindromas Koronavirusas 2 (SARS-CoV-2) įsiskverbia į endotelio ląsteles, kuriose yra AKF-2 receptorių. ACE-2 metabolizuoja angiotenziną-II į kraujagysles plečiantį ir priešuždegiminį peptidinį angiotenziną. SARS-CoV-2 patekimas į endotelio ląsteles, ypač ankstyvosiose infekcijos fazėse, nutraukia angiotenzino II metabolizmą, dėl kurio padidėja angiotenzino-II kiekis, sukeliantis reikšmingą uždegimą skatinantį-citokinų išsiskyrimą iš citokinų audros. [58].
Keletas H1 receptorių antagonistų parodė, kad slopina interleukinų, chemokinų ir kitų citokinų gamybą ir ekspresiją [59]. Konkrečiai, cetirizinas sumažina interleukino gamybą [60]. Neseniai nustatyta, kad antihistamininiai vaistai, išskyrus klasikinį H1 ir H2 receptorių blokavimą, turi galingų antivirusinių savybių ir slopina tam tikrų virusų patekimą į tikslinę ląstelę [61,62]. Naujausioje ataskaitoje buvo įrodyta, kad gydymas antihistamininiais vaistais ir tam tikrais atvejais kartu su azitromicinu gali gydyti COVID-19 ir užkirsti kelią senyvų pacientų progresavimui iki sunkios ligos [63].
Be to, Ebastinas, H1 histamino inhibitorius, ir Idelalisibas, kuris yra fosfoinozidido 3-kinazės d (PI3Kd) inhibitorius, buvo pasiūlyti kaip prevencinės strategijos kvėpavimo takų ir alerginėms ligoms. Iš tiesų, šie du vaistai gali slopinti uždegimą skatinančių citokinų, tokių kaip IL-1b, IL-8, IL-6, TNF-a, išsiskyrimą ir sumažinti uždegimines reakcijas bei mirtingumą, taip suteikiant galimybę pacientams greičiau pasveikti [64]. Tikimasi, kad sunkiai alergiškiems pacientams didžiulės antihistamininių vaistų ir Idelalisib dozės taip pat gali užkirsti kelią sunkioms reakcijoms į vakcinas.
Dėl sudėtingo genų, citokinų ir aplinkos antigeno poveikio sąveikos metu B limfocitai sintetina ir išskiria imunoglobulino E antikūnus. Jie sudaro baltymų tinklo komponentus, susijusius su signalo atsaku į antigenus / alergenus, ir dalyvauja atopinėse ligose bei sisteminėje anafilaksijoje [65]. Be to, IgE gali būti padidėjęs esant ūminiam miokardo infarktui, stabiliai ir nestabiliai krūtinės anginai, dar labiau koreliuojant su plokštelių destabilizacija ir ūminio miokardo infarkto sunkumu [66], o padidėjęs IgE lygis gali būti padidėjusio širdies ir kraujagyslių sistemos mirtingumo rizikos veiksnys [67]. Pacientai gali jautrinti IgE dėl ankstesnio antigenų poveikio [68], todėl atopiniai pacientai gali būti labiau pažeidžiami vartojant antrąją skiepo dozę. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad autoimuninio atsako indukcija priklauso nuo IgE koncentracijos plazmoje prieš vakcinaciją. Didelė IgE koncentracija neigiamai veikia autoimuniškumo indukciją, greičiausiai, sukeldama B ląstelių toleranciją šeimininke. Taigi paskiepyti asmenys, kurių IgE koncentracija yra labai didelė, į vakciną reaguoja blogai [69]. Todėl gydymas anti-IgE monokloniniais antikūnais suteiks geresnį atsaką į vakciną ir galėtų dar labiau užkirsti kelią alerginėms reakcijoms.
16 „Yra daugiau klausimų nei atsakymų“
Netolimoje ateityje rinkoje pasirodys daugybė vakcinų, skirtų covid19, įskaitant DNR vakcinas [28], ir mes, kaip gydytojai, dedame pastangos išlaikyti visuomenės pasitikėjimą ir kuo labiau sumažinti dvejones dėl vakcinų. Mes žinome, kad bet koks vaistas, vakcina, medicinos prietaisai ar medicinos produktai gali sukelti nepageidaujamas ar alergines reakcijas. Bet kokia neįprasta reakcija, pavyzdžiui, keturi Bello paralyžiaus atvejai, apie kuriuos pranešta Pfizer-BioNTech vakcinos bandymų grupėje, turėtų būti kruopščiai ištirta ir nustatyta to priežastis [68].
Iš tiesų, dabartiniame koronaviruso ir vakcinų pasaulyje lieka daugybė klausimų, į kuriuos reikia tinkamai atsakyti:
• Koks yra imunitetas po pirmos dozės?
• Kuris vakcinos komponentas yra pagrindinė priežastis?
• Kas nutiks, jei antroji dozė bus atidėta dėl nepakankamo prieinamumo?
• Kiek laiko trunka imunitetas?
• Kiek laiko veikia vakcinacija?
• Kada bus nutraukti bandymai norint gauti veiksmingas vakcinas?
• Kiek trunka imunitetas po vakcinacijos?
• Jei jau turite COVID-19, ar vis tiek turėtumėte pasiskiepyti?
• Ar reakcijas sukelia IgE?
• Ar pasiskiepiję galite pernešti virusą ar vis tiek susirgti?
• Ar stebėjimas ir dokumentavimas po vakcinacijos yra iššūkis?
• Ar mums reikės dar vienos vakcinacijos, jei virusas mutuos?
• Ar mirusių nuo covid19 mirties priežastis yra anafilaksinis širdies kolapsas ir Kounio sindromas?
17 Išvados
Be šioje apžvalgoje aprašytų alerginių reakcijų, reikia covid19 vakcinas stebėti atidžiai, kad būtų galima nustatyti bet kokias papildomas nepageidaujamas reakcijas. Tiek sveikatos priežiūros specialistai, tiek pacientai turėtų nedelsdami pranešti apie netikėtas ar sunkias nepageidaujamas reakcijas. Tai yra gyvybiškai svarbu, nes tai padės juos išaiškinti, užkirsti kelią ir gydyti. Apie visus pacientus, kuriems gali būti nepageidaujamų ar alerginių reakcijų, per oficialius procesus reikia pranešti CDC ir VAERS JAV ar panašioms įstaigoms kitose šalyse. Alergologų patirtis tinkamai diagnozuoti ir gydyti alergines reakcijas yra gyvybiškai svarbi vertinant didelės rizikos asmenis, apmokant klinikos personalą, kuris skiepija, ir teikiant pagalbą pacientams, patyrusiemss alergines reakcijas po covid19 skiepo.
Anafilaksija patiriantys pacientai turėtų būti perkelti į greitosios pagalbos skyrių, kad gautų tinkamą medicininę pagalbą. Visiems pacientams reikia nurodyti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jei laukiant vakcinacijos vietoje atsiranda alerginės reakcijos požymių ar simptomų. Gydytojai vaidina svarbų vaidmenį stebint vakcinos saugumą, budėdami atpažindami ir pranešdami apie nepageidaujamus reiškinius.
Kruopštus vakcinos saugumo stebėjimas laikui bėgant kartu su nepageidaujamų reiškinių mechanizmų išaiškinimu įvairiose SARS-CoV-2 vakcinų platformose prisidės kuriant saugią vakcijos strategiją ateityje.
Apžvalga anglų k.:
https://www.mdpi.com/2076-393X/9/3/221/htm
Apžvalgos Autoriai:
1 Department of Internal Medicine, Division of Cardiology, University of Patras Medical School, 26221 Patras, Greece
2 Department of Internal Medicine, Division of Cardiology, University Hospital of South Manchester NHS Foundation Trust, Manchester M23 9LT, UK
3 Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Messina Medical School, 98122 Messina, Italy
4 Department of Internal Medicine, University of Patras, 26500 Patras, Greece
5 Department of Allergology, 251 General Air Force Hospital, 11525 Athens, Greece
6 Allergy Practice, 26221 Patras, Greece
7 Department of Internal Medicine, Division of Infectious Diseases, University of Patras Medical School, 26500 Patras, Greece
8 Covid-19 Unit, Papageorgiou General Hospital, 56403 Thessaloniki, Greece
9 Speech Therapy Practice, 26221 Patras, Greece
10 Department of Ophthalmology, “Saint Andrews” State General Hospital, 26335 Patras, Greece
11 Pneumonology Department, Civil Hospital “NinettoMelli”, Pietro Vernoti, 72027 Brindisi, Italy
12 Department of Internal Medicine, Immunology and Infectious Diseases, Section of Allergology and Clinical Immunology, University of Bari Medical School, 70121 Bari, Italy
13 Department of Internal Medicine, Division of Cardiology, Shuang Ho Hospital, Taipei Medical University, New Taipei City 23561, Taiwan
14 Department of Internal Medicine, Division of Cardiology, School of Medicine, College of Medicine, Taipei Medical University, Taipei 110, Taiwan
15 Taipei Heart Institute, Taipei Medical University, Taipei 110, Taiwan
