MitybaPasaulisStudijosSveikata

Navikų stabdymas naudojant natūralius augalinės kilmės produktus: molekulinės įžvalgos, veiksmų mechanizmai ir imuniniai taikiniai šlapimo pūslės vėžio gydymui – Apžvalga

Šioje apžvalgoje susipažinsite su šlapimo pūslės vėžio gydymui tinkamas augalinės kilmės medžiagas, kurios skatina vėžinių ląstelių apoptozę – užprogramuotą mirtį, stabdo metastazes ir navikus, stiprina imuninius atsakus bei neturi toksinio poveikio sveikoms žmogaus ląstelėms.


Publikuota Šveicarijos medicinos skaitmeniniame žurnale ‘Cells’, 2020 gegužės 13d

Autoriai: Qiushuang Wu; Janet PC Wong ir Hang Fai Kwok;

Vėžio Centras, Makao Universiteto Sveikatos Mokslų Fakultetas, Universite Avenue, Taipa, Makao;

Apžvalga anglų k.: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7290334/


Anotacija: Šlapimo pūslės vėžys yra 10-as dažniausiai diagnozuojamas vėžys visame pasaulyje. Nors vyrų sergamumas yra 4 kartus didesnis nei moterų, moterims diagnozės sunkesnės. Per pastaruosius 30 metų šlapimo pūslės vėžio gydymas nepasiekė reikšmingo teigiamo poveikio, o mirtingumo dėl raumenis invazinio šlapimo pūslės vėžio ir metastazavusių ligų prognozės nėra optimistinės. Augaluose randami fitochemikalai ir jų dariniai suteikia daug žadančių vėžio gydymo galimybių, pagerina gydymo poveikį ir sumažina toksiškumą. Šiame tyrime aptarsime perspektyvius augalinės kilmės gamtinius produktus, galinčius kovoti su šlapimo pūslės vėžiu, ir jų priešvėžinius mechanizmus – ypač apoptotinė indukcija. Tobulėjant imunoterapijai, tikslinė mažų molekulių imunoterapija buvo reklamuojama kaip patenkinamas metodas ir naujų mažų molekulių atradimas prieš imuninius taikinius šlapimo pūslės vėžio gydymui iš augalinės kilmės produktų yra daug žadanti tyrimų kryptis. Tikimės, kad tai atvers kelią naujoms idėjoms onkologijos srityse, imunologijoje, fitochemijoje ir ląstelių biologijoje, naudojant natūralius augalinės kilmės produktus kaip perspektyvius vaistus šlapimo pūslės vėžiui gydyti.


1 Įvadas

Vėžys yra neatidėliotinas pasaulinis iššūkis ir tapo viena iš pagrindinių mirties priežasčių visame pasaulyje. Nors klinikinis gydymas per pastaruosius dešimtmečius pagerėjo, tačiau sergamumas vėžiu bėgant metams patyrė spartų augimą. 2018 metais GLOBOCAN suskaičiavo, kad buvo 18,1 mln naujų vėžio atvejų ir 9,6 mln. mirčių nuo vėžio visame pasaulyje, o tai sudaro maždaug 30 proc. ir atitinkamai 20% didesnį sergamumą ir mirtingumą, lyginant su 2012 m. duomenimis [1,2]. Šis nepageidaujamas augimo tempas yra įspėjimas aktyviai tirti ir plėtoti priešvėžinius tyrimus.

šlapimo pūslės vėžio gydymas natūraliais augaliniais produktais

Moters šlapimo pūslė

Šlapimo pūslės vėžys yra 10-as dažniausiai diagnozuojamas vėžys pasaulyje, 2018 m. duomenimis buvo nustatyta 500 tūkst. naujų šlapimo pūslės vėžio atvejų ir 200 000 mirčių, šis vėžys yra dažnesnis vyrams nei moterims [1]. Buvo pranešta, kad vyrų sergamumas šlapimo pūslės vėžiu yra apie 3–4 kartus didesnis nei moterų; šio pastebėto lyčių skirtumo priežastys yra tabako rūkymo dažnis, kancerogenų ir lytinių steroidų metabolinės detoksikacijos skirtumai. Tarp šių veiksnių, tabako rūkymas yra ne tik pagrindinis šlapimo pūslės vėžio rizikos veiksnys, bet ir 50 proc visų šlapimo pūslės vėžio atvejų priežastis. Diagnozavus šlapimo pūslės vėžį, moterims būna labiau pažengę navikai ir didesnis mirtingumas. Viena iš to priežasčių yra biologinių kelių skirtumai tarp vyrų ir moterų; kita pagrindinė priežastis gali būti ta, kad pradinė moterų diagnozė nenustato anksčiau atsiradusios ligos kaip ir vyrams. Nors mirtingumas sumažėjo Šiaurės Amerikoje ir kai kuriose Europos bei Baltijos šalyse, tačiau augančiose Centrinės ir Pietų Amerikos bei kai kurių Vidurio ir Rytų Europos šalyse mirtingumo mažėjimas per pastaruosius kelis dešimtmečius nepastebimas. [3–5].

Nuolatiniai vaistų nuo vėžio tyrimai ir technologijų plėtra, įskaitant didelio našumo atrankas, modernios molekulinės biologijos metodus, struktūra pagrįstą tikslinių vaistų projektavimu, nanotechnologijos ir žmogaus genomo sekos nustatymą nepaprastai pagerino vaistų atradimą ir padėjo ieškoti naujų priešvėžinio gydymo strategijų [6,7]. Tradiciniai metodai – chirurgija, radioterapija ir chemoterapija – pradėtos naudoti XX amžiaus pradžioje ir tapo dažniausiai naudojami vėžio gydymo būdai. Atėjus nanotechnologijoms, jų pritaikytos nanostruktūros kaip naujos terapinės alternatyvos kontroliuojamam vaistų tiekimui skatina plėtrą vėžio terapijoje ir tikslinėje terapijoje. Pastaraisiais metais imunoterapija ir ypač imuninės kontrolės terapija – suteikė naują terapinę vėžio gydymo strategiją ir dabar yra naudingas gydymo būdas daugeliui kitų vėžio atvejų [8]. 2018 metų Nobelio premija Medicinoje buvo apdovanoti du vėžio imunoterapijos tyrinėtojai, James P. Allison ir Tasuku Honjo, už tai, kad jie atrado vėžio terapiją, susijusią su neigiamo imuninio reguliavimo slopinimu, kuris pradėjo vėžio terapijos revoliuciją. Be to, žmogaus genomikos pažanga reiškė, kad genų terapija tapo dar vienu daug žadančiu gydymo metodu. Nuo 1949 iki 2014 m. FDA patvirtino 150 vaistų, iš kurių 61 yra citotoksinis vaistas ir 89 tiksliniai vaistai, skirti bent vienam vėžio tipui [7]. Vėžio gydymas patyrė didelį proveržį per pastarąjį šimtmetį; tačiau mes vis dar turime didelį potencialą kovoti su šia agresyvia liga ir bandymai atrasti veiksmingus vaistus nuo vėžio niekada neturėtų nutrūkti.

Kai kalbame apie vaistų kūrimo išteklius, būtina paminėti natūralius produktus. Remiantis 1981–2018 m. statistika, daugiau nei 50% vaistų nuo vėžio yra kilę iš arba yra gauti iš natūralių produktų [9]. Natūralių produktų srityje daug junginių iš augalų, jūrinės augalijos ir gyvūnijos, ir mikroorganizmų buvo panaudoti priešvėžiniams vaistams sukurti. Be to, augalai suvaidino gyvybiškai svarbų vaidmenį atrandant vaistus ir yra pagrindinis žmonėms skirtų natūralių produktų šaltinis. Augalų ištekliai gamtoje yra nepaprastai turtingi, tačiau iš beveik 75 000 aukštesnių augalų rūšių buvo panaudota tik 10 proc. tradicinėje medicinoje, o moksliškai jų ištirta tik 1–5 % [10].

Nors augalinės kilmės vaistai nuo vėžio, tokie kaip paklitakselis ir vinkristinas, kartu su jų pusiau sintetiniais analogais buvo veiksmingai naudojami vėžio, įskaitant šlapimo pūslės vėžį, gydymui, o daugelis sintetinių ar pusiau sintetinių medžiagų, kurių pagrindą sudaro potencialūs natūralūs priešvėžiniai produktai, pavyzdžiui, topotekanas, irinotekanas ir kamptotecino analogas, vis dar turi didžiulį potencialą, kad galėtume ištirti naujas galimybes kuriant vaistus nuo vėžio, kurie būtų citotoksiški tik vėžinėms ląstelėms.

Šioje apžvalgoje apibendrinami perspektyvūs natūralūs produktai, gauti iš augalų, ir aptariami jų kovos su šlapimo pūslės vėžiu mechanizmai, įskaitant apoptozės sukėlimą, ląstelių ciklo reguliavimą, ir antimetastazines savybes (1 pav.). Be to, ši apžvalga apima naujoviškos mažos molekulės atradimą, skirtos imuniniams taikiniams gydant šlapimo pūslės vėžį iš augalinės kilmės produktų tikintis, kad tai atvers kelią naujoms idėjoms onkologijos, imunologijos srityse, fitochemijoje ir ląstelių biologijoje, naudojant natūralius augalinės kilmės produktus kaip perspektyvius vaistus šlapimo pūslės vėžiui gydyti.

 

šlapimo pūslės vėžio gydymas

Pagrindiniai perspektyvių augalinės kilmės natūralių produktų, skirtų šlapimo pūslės vėžio gydymui, mechanizmai ir galimi mažos molekulės imuniniai tikslai.

2 Šlapimo pūslės vėžio gydymas

Pagal histologinę diagnozę šlapimo pūslės vėžys skirstomas į neinvazinį šlapimo pūslės vėžį (NMIBC) ir invazinį šlapimo pūslės raumenų vėžį (MIBC). Ši klasifikacija yra labai svarbi nustatant prognozę ir gydymą. Bendras gydymas apima operaciją, intravezikinę terapiją, radikalią (sisteminę) terapiją, imunoterapiją ir radioterapiją. Atsižvelgiant į vėžio rizikos įvertinimą, pasirenkami skirtingi gydymo būdai, t. y. ar navikas gali grįžti arba išplisti už šlapimo pūslės gleivinės ribų [11].

Dažniausias neinvazinio šlapimo pūslės vėžio gydymas yra šlapimo pūslės navikų transuretrinė rezekcija, kurios metu navikas pašalinamas ir neleidžiama įsiskverbti į šlapimo pūslės raumenų pamušalą, ir ši vėžio rūšis dažnai gydoma intravezikine terapija kartu su chemoterapija arba imunoterapiniais vaistais, kurie gali padėti sumažinti pasikartojimo ir progresavimo dažnį.

Mitomicinas-C, gemcitabinas ir tiotepa yra vaistai, dažniausiai naudojami intravezikinei chemoterapijai. Kiti vartojami vaistai apima cisplatiną, doksorubiciną ir valrubiciną. Didelės rizikos navikams adjuvanto Bacillus Calmette-Guérin (BCG) intravesikinės instaliacijos yra standartinis gydymas. Nors endoskopinis chirurginis gydymas ir BCG vartojimas padeda sumažinti naviko progresavimo riziką, daugiau nei 50% neinvazinio šlapimo pūslės vėžio pacientams liga gali pasikartoti ir patirti šlapimo pūslės vėžio progresavimą [12]

Maždaug 30% šlapimo pūslės vėžių iš pradžių diagnozuojami kaip invazinio šlapimo pūslės vėžiys (MIBC), o maždaug 10–15% atsinaujinančių neinvazinio tipo gali progresuoti į invazinio tipo slapimo pūslės vežį. Pagrindinės gydymo galimybės yra radikali cistektomija su sistemine chemoterapija arba be jos ir chemoterapija su spinduliuote [13]. Lyginant su lokoregioniniu gydymu, kombinuota neoadjuvantinė chemoterapija platinos pagrindu gali pagerinti išgyvenamumo rezultatus. Dažniausi sisteminės arba viso kūno chemoterapijos schemos šlapimo pūslės vėžiui gydyti yra šios: (a) cisplatina ir gemcitabinas, (b) karboplatina ir gemcitabinas ir (c) MVAC protokolas, kurį sudaro metotreksato, vinblastino, doksorubicino derinys, ir cisplatina [14,15,16]. Nors chemoterapija yra standartinis neoperuojamo ir metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymo metodas, vis dar yra daug pacientų, kuriems netinka cisplatino pagrindo chemoterapija, ir tokiems ilgalaikis išgyvenamumas išlieka mažas. Tobulėjant imunoterapijos tyrimams, buvo ištirti PD-L1, PD-1 ir CTLA-4 imuniniai kontroliniai taškai; penki imuninės kontrolės taško inhibitoriai gavo FDA patvirtinimą kaip antros eilės gydymo režimas, būtent atezolizumabas, pembrolizumabas, avelumabas, nivolumabas ir durvalumabas. Iš jų atezolizumabas ir pembrolizumabas vėliau buvo patvirtinti kaip pirmosios eilės gydymas [17]. Vienas iš svarbiausių imunoterapijos aspektų yra imuninės kontrolės taško inhibitorių, naudojamų prieš progresuojantį šlapimo pūslės vėžį, tyrimas, ir kartu skiriamas kanoninių signalizacijos takų taikymas. Geriamasis visos fibroblastų augimo faktoriaus receptorių (FGFR) agentas erdafitinibas neseniai gavo FDA patvirtinimą naudoti monoterapijoje pacientams, sergantiems šlapimo pūslės vėžiu, kurių navikai turi tam tikrą FGFR genetinę mutaciją ir yra lokaliai išplitę arba metastazuojantys [18].

3 Augalinės kilmės natūralūs produktai šlapimo pūslės vėžio gydymui

Pacientams, kuriems diagnozuotas neinvazinis šlapimo pūslės vėžys, taikomas standartinis gydymas – atliekama transuretrinė rezekcija ir intravesikinė chemoterapija arba imunoterapija BCG. Jei navikas įsiskverbia į raumenis arba progresuoja, rekomenduojamas kombinuotas gydymas, apimantis neoadjuvantinę chemoterapiją, chirurgiją, imuninės sistemos kontrolės taško inhibitorius ir FGFR inhibitorius. Nors optimalus pasirinkimas padeda sumažinti mikrometastazių galimybę ir padidina šlapimo pūslės vėžio išgyvenamumo rezultatus, yra daug pacientų, kurie nereaguoja į platinos chemoterapiją ir imunoterapiją. Norint pagerinti rezultatus, būtina kurti naujus gydymo metodus.

Pažangus šlapimo pūslės vėžio supratimas, gautas atlikus išsamią genų analizę, suteikė naujų gydymo galimybių. Šlapimo pūslės vėžiu sergantiems pacientams plačiai būdingi FGFR, EGFR, HER2 ir VEGF pokyčiai, o jų ekspresija yra susijusi ne tik su naviko stadija, bet ir su paciento išgyvenimu. Įvairūs ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad EGFR inhibitoriai parodė aiškų antiproliferacinį ir antiangiogeninį poveikį, o kombinuotas gydymas, naudojant HER2 ir VEGF inhibitorius, padėjo pagerinti rezultatus [19]. Šiuo metu atliekama daugybė FGFR inhibitorių, tokių kaip rogaratinibas, infigratinibas, pemigatinibas ir debio 1347, kaip atskiri arba kombinuoti vaistai, klinikinių šlapimo pūslės vėžio gydymo tyrimų [20]. Vėžio genomo atlasas (TCGA) atskleidė specifines mutacijas ir tipiškus signalizacijos kelius, susijusius su šlapimo pūslės vėžiu, įskaitant p53/ląstelių ciklą, DNR atstatymą, PI3K/AKT, RTK/MAPK ir chromatino modifikacijas bei reguliavimą, kurie atsispindėjo šlapimo pūslės vėžio kohortos analizėje [21].

Augalai yra didžiausias mažų molekulių iš natūralių produktų šaltinis ir turėtų atlikti gyvybiškai svarbų vaidmenį ieškant vaistų nuo šlapimo pūslės vėžio; Šioje apžvalgoje apibendriname perspektyvius augalinės kilmės junginius kovajančius su šlapimo pūslės vėžiu mechanizmais (1 lentelė), tikėdamiesi, kad tai galėtų suteikti įžvalgų ir naujovių tolesniems tyrimams.

šlapimo pūslės vežio gydymas augaliniais produktais

Pilną lentelę anglų k. rasite ČIA

3.1. Augalinės kilmės junginiai sukelia šlapimo pūslės vėžio apoptozę

Apoptozė, užprogramuotos ląstelių mirties tipas, yra veiksmingas būdas ląstelėms mirti ir prisidėti prie vidinės aplinkos palaikymo. Tačiau sergant vėžiu pusiausvyra tarp ląstelių mirties ir ląstelių dalijimosi sutrinka, ir ląstelės gali išvengti apoptozės ir toliau dalytis esant nenormalioms sąlygoms [22].

Reikia atsižvelgti į tai, kad apoptozės išvengimas yra pagrindinis naviko ląstelių išgyvenimo, progresavimo ir metastazių veiksnys. Kai kurie tyrimai parodė, kad yra daug specifinių apoptozinių baltymų buvo įrodyta sergant šlapimo pūslės vėžiu ir yra susiję su naviko stadija, invazija ir metastazėmis [23]. Mirties receptoriai TNF receptoriai (TNFR) ir Fas yra receptoriai, randami ląstelės membranoje, taip pat Fas ligandas FasL, kuris yra susijęs su išorinių kelių, kurie gauna mirties signalus ir aktyvuoja kaspazes, apoptozės reguliavimą. Vidinius mitochondrijų kelius kontroliuoja Bcl-2 šeimos baltymų grupė, kuri gali skatinti apoptozę ir leisti apoptozei tęstis, o tai sukelia DNR pažeidimą ir p53 aktyvavimą. Bcl-2 šeimos baltymai, įskaitant Bax, Bak, Bad, Bcl-Xs, Bid, Bik, Bim ir Hrk, yra susiję su apoptozės skatinimu, o Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Bfl-1 ir Mcl-1 slopina apoptozę. Kiti apoptoziniai veiksniai, išsiskiriantys iš mitochondrijų, yra apoptozę sukeliantys AIF, Smac, DIABLO ir HtrA2. Tiek vidiniai, tiek išoriniai keliai suaktyvina kaspazę. Kaspazės sudaro cisteino proteazių šeimą, kurios yra pagrindiniai apoptozės reguliatoriai ir yra iniciatoriai ir vykdytojai. Prasidėjus apoptozinei programai, kaspazės aktyvuojamos dėl vėlesnės apoptozinių proteazių reakcijų kaskados, sukeliančios negrįžtamą apoptozę [24, 25, 26]. Sergant šlapimo pūslės vėžiu, Bcl-2 šeimos baltymai dažniau stebimi esant žemo laipsnio ir žemos stadijos navikams, tuo tarpu tiek Bcl-XL, tiek Bcl-XS ekspresija yra susijusi su aukšto laipsnio ir pažengusios stadijos šlapimo pūslės vėžiu. Be to, proapoptotinio baltymo Bax aktyvumas nėra koreliuojamas su šlapimo pūslės vėžio apoptozės greičiu. Taip pat buvo nurodyta, kad aktyvi kaspazė-3 ir p53 dažniau buvo aptinkami esant aukšto laipsnio ir aukštos stadijos navikams [27]. Dabartinės priešvėžinės strategijos, tokios kaip chemoterapija, pirmiausia sukelia apoptozę naviko ląstelėse, kad būtų pasiektas jų terapinis poveikis. Su apoptoze susiję žymenys gali veikti kaip mažos molekulės šlapimo pūslės vėžio taikiniai ir atlikti svarbų vaidmenį skatinant naujų terapinių agentų atradimą.

Polifenolių gausu daržovėse, vaisiuose, sojoje, riešutuose ir arbatoje, jie pasižymi stipriomis antioksidacinėmis savybėmis. Daugelis tyrėjų įrodė, kad šie junginiai turi potencialų priešvėžinį aktyvumą, moduliuodami įvairius biocheminius taikinius ir signalizacijos kelius [28, 29, 30, 31]. Keletas polifenolių junginių, kurie buvo pateikti kaip galimi vaistai nuo šlapimo pūslės vėžio, sukelia naviko ląstelių apoptozę.

šlapimo pūslės vežio gydymas

Ekologiškos medvilnės augalo sėklos

Gosipolis yra polifenolis, gaunamas iš medvilnės augalų ir, kaip pranešta, pasižymi priešvėžinėmis savybėmis sergant kelių rūšių navikais, įskaitant krūties, kepenų, gaubtinės žarnos ir prostatos vėžį [32]. Gosipolis yra išskiriamas kaip raceminis mišinys ir yra (+) ir (-) enantiomerų pavidalu. Buvo ištirta, kad antiproliferacinis poveikis yra jautresnis ir reikšmingesnis mažesnėms (-)-gosipolio koncentracijoms nei (+)-gosipolio, kai naudojamas vėžinėms ląstelėms gydyti [33]. Kaip BH3 mimetikas, kuris konkrečiai nukreiptas į Bcl-2 šeimos baltymus, (-)-gosipolis sukelia apoptozę šlapimo pūslės vėžio ląstelėse per kaspazės sukeltą signalizacijos kelią ir yra susijęs su kaspazės-3 ir -9 aktyvavimu, sumažėjusiu Bcl reguliavimu. -xl ir Mcl-1 bei Bim ir Puma baltymų reguliavimu. Be to, (-)-gosipolis taip pat padeda jautrinti šlapimo pūslės vėžio ląsteles, kurios yra atsparios standartiniams chemoterapiniams vaistams ir gali sukelti apoptozę [34, 35]. Kadangi jį galima vartoti per burną, yra galimybė, kad (-)-gosipolis gali būti sukurtas kaip šlapimo pūslės vėžio chemoterapinis agentas.

Žalioji arbata yra vienas populiariausių gėrimų visame pasaulyje, ypač Kinijoje, ir pranešama, kad žalioji arbata turi naudos sveikatai nuo kelių ligų, įskaitant antihipertenzinę, kūno svorio kontrolę, cholesterolio kiekio mažinimą ir vėžio prevenciją. Prie šio poveikio gali prisidėti polifenoliai ir jiems būdingi komponentai, kurių pagrindinis komponentas yra (-)-epigallocatechin-3-galatas (EGCG) [36]. Buvo pasiūlyta, kad EGCG gali veikti kaip chemoprevencinis agentas gydant šlapimo pūslės vėžį ir gali būti susijęs su gebėjimu sukelti apoptozę T24 ir 5637 ląstelėse. Naudojant normalioms šlapimo pūslės ląstelėms gydyti, akivaizdaus toksiškumo nepastebėta. Apoptozę sukeliantis EGCG mechanizmas yra susijęs su PI3K / Akt signalizacijos keliu. Po gydymo EGCG, Bcl-2 ir Bcl-xL baltymų reguliavimas buvo sumažintas, o Bax ir Bad – padidintas; Be to, EGCG skatina kaspazės-3 aktyvavimą ir sukelia PARP skilimą [37, 38].

Elago rūgštis yra polifenolinis junginys, plačiai randamas vaisiuose, tokiuose kaip braškės, gervuogės, vynuogės ir granatai, taip pat dideliais kiekiais daržovėse ir kai kuriuose valgomuosiuose grybuose. Elago rūgštis pasižymi priešvėžiniu aktyvumu sergant įvairiomis vėžio formomis, įskaitant gebėjimą sukelti ląstelių ciklo sustabdymą ir slopinti ląstelių migraciją bei angiogenezę; be to, priešvėžinis poveikis dažniausiai siejamas su ląstelių proliferacijos slopinimu ir apoptozės indukcija [39]. Sergant šlapimo pūslės vėžiu, elago rūgštis sumažino TSGH8301 šlapimo pūslės vėžio ląstelių gyvybingumą, sukeldama apoptozę, dėl kurios buvo sukelta Bax ekspresija, o vėliau sukėlė mitochondrijų disfunkciją, citochromo c išsiskyrimą ir kaspazės-3 ir -9 aktyvavimą, o tai rodo, kad elaginės rūgšties sukelta apoptozė vyksta per mitochondrijų kelią [40]. Šis įrodytas apoptozės indukcijos poveikis taip pat stebimas T24 ląstelėse [41].

Timolis yra monoterpeno fenolis, kurio yra kelių augalų aliejaus fragmentuose. Pranešama, kad timolis ir jo dariniai yra potencialūs priešvėžiniai agentai, turintys antiproliferacinį, antioksidacinį ir apoptozinį indukcinį poveikį; tuo pačiu metu timolis nerodo akivaizdaus toksiškumo normaliose ląstelėse. Kai timolis buvo aprūpintas T24 ląstelėmis, apoptozė buvo suaktyvinta per vidinį mitochondrijų kelią. Bcl-2, Bcl-xl ir Mcl-1 ekspresijos lygiai buvo sumažinti T24 ląstelėse priklausomai nuo dozės, ir Bax ekspresija buvo reguliuojama. Taip pat buvo pastebėtas citochromo c ir Smac/DIABLO išsiskyrimas iš mitochondrijų į citozolį [42,43].

Flavonoidai yra svarbi polifenolių komponentų klasė, turinti daug biologinio aktyvumo, įskaitant antioksidacinį, antibakterinį, antivirusinį, antikraujagyslėms ir priešvėžinį poveikį. Kai kurie tyrimai parodė, kad flavonoidų priešvėžinis poveikis yra susijęs su apoptozės sukėlimu, ląstelių proliferacijos slopinimu ir angiogenezės slopinimu. Atliekant tyrimus prieš šlapimo pūslės vėžį, kai kurie flavonoidai parodė puikų poveikį kaip galimi agentai, skatinantys ląstelių apoptozę [44].

Apigeninas, labiausiai paplitęs flavonoidas, plačiai randamas vaisiuose ir daržovėse; petražolių, salierų, salierų ir ramunėlių arbata yra dažniausi šaltiniai. Buvo įrodyta, kad apigeninas gali ne tik padėti pagerinti širdies ir kraujagyslių būklę, bet ir stimuliuoti imuninę sistemą bei turi didelį potencialą daugelio skirtingų vėžio rūšių prevencijai ir gydymui [45]. Apigeninas gali sukelti nuo dozės ir laiko priklausomą ląstelių mirtį ir apoptozę bei slopinti T24 šlapimo pūslės vėžio ląstelių migraciją ir invaziją. Apigeninas sukelia apoptozę per mitochondrijų kelią, apimantį PI3K / Akt kelią. Po gydymo apigeninu padidėjo Bax, Bad ir Bak ekspresija, o sumažėjo Bcl-2, Bcl-XL ir Mcl-1. Tai taip pat rodo, kad apigeninas skatino kaspazės-3, -7 ir -9 aktyvavimą ir paskatino PARP skilimą, kuris yra pagrindinis apoptozės rodiklis [46, 47]. Bcl-2 šeimos proapoptotinių ir antiapoptotinių baltymų pokyčiai ir kaspazės-3, 7, 9 ir PARP aktyvacija rodo, kad apigeninas yra galimas chemoterapinis agentas.

Kitas flavonoidas – kaempferolis – randamas įvairiuose augaluose, tokiuose kaip Hamamelis mollis Oliver, arbata, greipfrutas, imbieras ir brokoliai. Kaempferolio priešvėžinis gebėjimas yra susijęs su apoptoze, ląstelių ciklo sustabdymu, antiangiogeneze ir antimetastazėmis [48, 49]. Kaempferolio sukelta apoptozė sergant šlapimo pūslės vėžiu yra susijusi su PI3K/Akt signalizacijos keliu; anti-apoptotinių baltymų ekspresija buvo sumažinta, o pro-apoptotinių baltymų – padidinta. Tuo tarpu bendras p53 lygis šiek tiek sumažėjo [50]. Kaempferolis taip pat turi minimalų šalutinį poveikį, kai jis derinamas su kitais chemoterapiniais vaistais, o tai padėtų skatinti šią naują kombinuotą terapiją sergant šlapimo pūslės vėžiu [51].

Baikaleinas, tam tikras fenolio flavonoidas, išskiriamas iš Scutellaria baicalensis šaknų, taip pat parodė, kad jis gali sukelti šlapimo pūslės vėžio ląstelių apoptozę. Kai T24 ląstelės buvo apdorotos 100 μM baikaleinu, buvo pastebėtas p16, p21 ir Bax reguliavimas bei kaspazės-3 ir -9 skilimas, taip pat Bcl-2 sumažėjimas. Normaliose šlapimo pūslės ląstelėse reikšmingo poveikio tai pačiai baicaleino koncentracijai nepastebėta [52].

Kurkuminas yra vienas iš pagrindinių Curcuma spp. augalų ir dažniausiai naudojamas kaip dažiklis ir saugus maisto priedas. Mokslininkai tyrė stiprų kurkumino priešvėžinį gebėjimą keliose vėžio ląstelių linijose, įskaitant šlapimo pūslės vėžį [53,54]. Kurkuminas slopino kelių šlapimo pūslės vėžio ląstelių proliferaciją, sukeldamas apoptozę, tačiau mechanizmą dar reikia išsiaiškinti [55, 56, 57, 58].

Kazinol A yra kilęs iš Broussonetia papyrifera augalo, kuris naudojamas tradicinėje kinų medicinoje. Kazinolis A parodė didesnį citotoksiškumą nei kiti Broussonetia papyrifera kilmės flavonoliai šlapimo pūslės vėžio ląstelėse, įskaitant vaistams atsparias ląsteles. Kazinolis A sumažino fosfo-AKT lygį, o tai gali sukelti fosfo-Bad sumažėjimą, todėl buvo slopinami anti-apoptotiniai baltymai Bcl-2 ir BCL-XL. Šis junginys kerta mitochondrijų membraną ir slopina fosfo-Bad, todėl T24 ir T24R2 ląstelėse sužadinama apoptozė mechanizmu, kuris gali būti susijęs su AKT signalizacijos keliu [59].

Alkaloidai vaidina gyvybiškai svarbų vaidmenį vaistų nuo vėžio kūrimo istorijoje; kamptotecinas, paklitakselis, vinblastinas ir vinkristinas bei jų pusiau sintetiniai analogai buvo naudojami klinikiniam gydymui daugiau nei 30 metų. Nors gali sunaikinti navikus, slopinant DNR topoizomerazes, dėl kurių pažeidžiama DNR, ir slopinant tubulino polimerizaciją, dėl kurios išvengiama mitozinio veleno susidarymo, kiti pastebėti šalutiniai poveikiai buvo pagrindinė kliūtis tolesniam alkaloidų naudojimui [60]. Alkaloidai nuolat atrandami, ir įrodyta, kad keli iš jų yra stiprūs šlapimo pūslės vėžio ląstelių apoptozės moduliatoriai; šie tyrimai suteikia naujų įžvalgų apie šlapimo pūslės vėžio gydymą.

Boldinas yra vienas iš alkaloidų, išskirtų iš skirtingų Peumus boldus augalo dalių, ypač iš lapų ir žievės. Šis išskirtinis alkaloidas turi ne tik hepatoprotekcinių, citoprotekcinių, priešuždegiminių ir choleretinių savybių, bet ir pasižymi antiproliferaciniu gebėjimu krūties vėžio, kepenų vėžio ir šlapimo pūslės vėžio ląstelių linijose [61]. T24 šlapimo pūslės vėžio ląstelėse boldino sukelta apoptozė koreliuoja su ERK ir ATK signalizacijos takų aktyvavimu [62].

Įrodyta, kad iš Amaryllidaceae genera išskirtas likorinas yra aktyvus prieš šlapimo pūslės vėžį, nes sukelia apoptozę; Poveikis buvo tarpiškas slopinant fosfo-Akt ekspresiją ir aktyvuojant kaspazę-3 ir Bax, kaip parodyta in vitro tyrimuose. Todėl likorinas taip pat slopino naviko augimą in vivo tyrimuose [63].

Tetrandrinas yra Stephania tetrandra šakniastiebiuose. Šis bisbenzilochinolino alkaloidas buvo naudojamas klinikiniuose tyrimuose gydant artritą, reumatą, hipertenziją ir uždegimą. Kai kurie mokslininkai įrodė, kad tetrandrinas taip pat turi priešvėžinį poveikį. Pastebėta, kad tetrandrinas slopina T24 ir 5637 šlapimo pūslės vėžio ląsteles. Iš viso 48 valandas gydant tetrandrinu, esant 20 μM, 5637 ląstelių linijose buvo 71,7% apoptozinių ląstelių, o panašus poveikis buvo pastebėtas ir T24 ląstelių linijose. Kaspazė-8 ir -9 buvo aktyvuota ir kaspazė-3 buvo sužadinta gydant tetrandrinu; be to, buvo pastebėtas citochromo c išsiskyrimas kartu su Δψm žlugimu, o tai rodo, kad tetrandrino sukelta apoptozė buvo susijusi su mitochondrijų keliu [64].

Taip pat buvo nustatyta, kad kitų rūšių natūralūs augalinės kilmės junginiai gali sukelti apoptozę, todėl yra laikomi potencialiais priešvėžiniais vaistais nuo šlapimo pūslės vėžio.

6’-Hidroksijusticidinas A, išskirtas iš augalo Justicia procumbens, turi panašią molekulinę struktūrą kaip podofilotoksinas, gautas iš klinikinių priešvėžinių medžiagų, tokių kaip etopozidas ir tenipozidas, ir yra citotoksinis šlapimo pūslės vėžio EJ ląstelėse. Šis lignano junginys padidino kaspazės-3, -8 ir -9 fermentinį aktyvumą, kuris yra susijęs su mitochondrijų apoptozinio kelio pradžia [65].

Fukoidanas yra polisacharidas, išskirtas iš dumblių ir jūros dumblių. Šie jūros augalai buvo naudojami sveikatos priežiūros medicinoje ir kaip funkcinio maisto papildai. Po gydymo fukoidanu, Fas, pagrindinis išorinis kelias, buvo sureguliuotas ir buvo prarastas MMP; tada citochromas c buvo išleistas iš mitochondrijų, skatindamas kaspazių aktyvavimą ir tuo pačiu metu tarpininkaujant Bcl-2 ir IAP šeimos nariams, sukeldamas T24 ląstelių apoptozę, kuri buvo susijusi tiek su vidiniais, tiek su išoriniais apoptoziniais signalizacijos keliais [66]. Žmogaus šlapimo pūslės vėžio ląstelių linijoje 5673 fukoidano sukelta apoptozė įvyko per PI3K/Akt signalizacijos kelią [67,68].

3.2. Augalinės kilmės junginiai sukelia šlapimo pūslės vėžio ląstelių ciklo sustabdymą

Ląstelių ciklas yra ciklinis procesas, kuris veda į DNR replikaciją ir citoplazmos bei organelių dalijimąsi, kad susidarytų dvi dukterinės ląstelės. [69]. Ciklinai ir nuo ciklino priklausomos kinazės (CDK) yra pagrindiniai mechanizmai, kuriais ląstelės progresuoja per ląstelių ciklą. CDK aktyvaciją teigiamai reguliuoja prisijungimas prie ciklinų, o neigiamai reguliuoja CDK inhibitorių, įskaitant INK4 šeimos baltymus p16, p15, p18 ir 19, ir Cip/Kip šeimos baltymus p21, p27 ir p57, aktyvumas [70]. Ląstelių ciklo reguliavimo aberacijos yra vienas iš plačiausiai ištirtų šlapimo pūslės vėžio molekulinių aspektų. p53 ir Rb keliai, taip pat CDK, kurie pirmiausia kontroliuoja ląstelių ciklą, dažnai keičiasi sergant šlapimo pūslės vėžiu. Pacientų, kuriems buvo mutavęs p53, išgyvenamumas žymiai sumažėjo, palyginti su tais, kuriems buvo laukinis tipas p53. Priešingai, p21, esantis pasroviui nuo p53, rodo sumažėjusią ekspresiją pažengusio šlapimo pūslės vėžio atveju. Pacientams, kuriems yra neigiami p21 ir pakitusi p53 navikai, yra didesnė pasikartojimo rizika ir mažesnis išgyvenamumas, palyginti su pacientais, kurių p21 yra teigiamas. Kadangi retinoblastomos (Rb) baltymų šeimos narių fosforilinimas yra susijęs su CDK4,6 aktyvacija, CDK4,6 slopinimas sukelia Rb defosforilinimą, dėl kurio sustoja G0/G1. Apie 80% šlapimo pūslės vėžiu sergančių pacientų palaiko funkcinį Rb1, kuris laikomas perspektyviu rodikliu [27,71]. Priešvėžiniai tyrimai yra skirti ląstelių ciklo kontrolės atkūrimui moduliuojant molekulinius taikinius, susijusius su vėžio ląstelių pokyčiais, pvz., CDK slopinimas, ciklinų reguliavimas, endogeninių CDK inhibitorių ekspresija, ciklino / CDK sąveikos sutrikimas, pakitusi proteolizė, ciklinų skilimas. ir tt [72].

Buvo paminėta, kad fukoidanas sukelia šlapimo pūslės vėžio apoptozę per PI3K/Akt signalizacijos kelią; slopinamasis fukoidano ląstelių proliferacijos poveikis taip pat yra susijęs su ląstelių ciklo sustabdymo indukcija G1 fazėje. Park ir kt. nustatė, kad E2F ekspresijos apribojimas ir p21 padidėjimas vaidina lemiamą vaidmenį sustabdant šlapimo pūslės vėžio G1 ląstelių ciklą. Be to, fukoidano sukelta padidėjusi p21 ekspresija buvo susijusi su pRB fosforilinimo slopinimu [66, 73].

Berberinas garsėja savo antibakteriniu poveikiu ir nėra toksiškas normalioms žmogaus ląstelėms. Nors berberinas klinikinėje praktikoje naudojamas kaip antibakterinis agentas, jo priešvėžinis poveikis buvo skirtas kelių rūšių vėžio ląstelių linijoms, įskaitant krūties, plaučių, gaubtinės žarnos ir šlapimo pūslės. Šlapimo pūslės vėžio ląstelių dauginimąsi slopino gydymas berberinu priklausomai nuo dozės, o tai koreliavo su G0/G1 ląstelių ciklo sustabdymu [74].

Kurkuminas, kaip plačiai ištirtas junginys, taip pat daro įtaką ląstelių ciklo progresavimui šlapimo pūslės vėžio ląstelių linijose. T24 ląstelėse p27 buvo žymiai padidintas, o cikliną E1 slopino kurkuminas, todėl G2 / M ląstelių ciklas buvo sustabdytas [55]. 253JB-V ir KU7 šlapimo pūslės vėžio ląstelių linijose kurkumino sukeltas ląstelių ciklo sustabdymas buvo skirtingose ​​fazėse. 5 μmol/L kurkuminas gali slopinti G0-G1 iki S fazės progresavimą 253JB-V. Priešingai, ta pati kurkumino koncentracija negali slopinti KU7 ląstelių ciklo progresavimo, kol nepadidinamas iki 25 μmol/L [57].

3.3. Augalinės kilmės junginiai, turintys prieš šlapimo pūslės vėžio metastazių aktyvumą

Kalbant apie metastazes – piktybinių navikų ląstelių migraciją iš pirminių navikų vietos į tolimus antrinius audinius – metastazavusiu šlapimo pūslės vėžiu sergančių pacientų prognozė yra prasta, ir tai yra pagrindinė mirštamumo nuo šlapimo pūslės vėžio priežastis. Vėžio metastazės yra sudėtingas reguliavimo procesas, apimantis mobilizaciją, invaziją, intravazaciją ir tranzitą kraujagyslėje bei sulaikymą, ekstravazaciją ir kolonizaciją [75]. Yra trys pagrindiniai būdai, kaip navikai gali plisti į tolimus organus: kraujotakos sistema, limfinė sistema ir patekimas per kūno sieneles į pilvo ir krūtinės ertmes.

Nors 5 metų neivazinio šlapimo pūslės vėžio (NMIBC) išgyvenamumas yra didesnis nei 88%, o neivazinio šlapimo pūslės vėžio (MIBC), kuris dar neišplito už šlapimo pūslės, yra 70%, šis rodiklis sumažėja iki 36%, jei navikas tęsiasi per šlapimo pūslę. Be to, kai šlapimo pūslės vėžys progresuoja iki metastazavusio, 5 metų išgyvenamumas sumažėja iki 5%, o metastazavusiu naviku sergančių pacientų išgyvenamumo mediana yra tik 15 mėnesių [76,77,78]. Norint pradėti metastazę, reikalinga invazija, kurią įgalina epitelio-mezenchiminis perėjimas (EMT). Dėl EMT epitelio ląstelės praranda savo ląstelių poliškumą ir atsijungia nuo bazinės membranos, o vėžio ląstelės gali turėti didesnį gebėjimą migruoti ir įsiveržti, atsispirti apoptozei ir suardyti tarpląstelinę matricą. Atlikus pagrindinių EMT analizę, įskaitant CDH, CTNNB1, GSK3B, MMP2, MUC1, SNAI1/2, TWIST1, VIM ir ZEB1/2, nustatyta, kad šie genai yra nereguliuojami 66 % pacientų; rezultatai parodė reikšmingą ryšį tarp bendro išgyvenamumo ir EMT veiksnių, sergant metastazavusiu šlapimo pūslės vėžiu. Be to, aukštesnės stadijos mėginiuose buvo nustatyti aukštesni mezenchiminių žymenų, tokių kaip MMP2, VIM, TWIST1 ir ZEB1/2, ekspresijos lygiai [79].

Silibininas išskiriamas iš erškėtrožių sėklų. TGF-β1 sukeltų šlapimo pūslės vėžio ląstelių EMT modelyje mezenchiminių žymenų N-kadherino, vimentino, β-katenino ir ZEB1 ekspresijos lygis buvo padidintas, o E-kadherino ekspresija sumažėjo; šiuos EMT žymenis reguliuoja COX-2. Po gydymo silibininu TGF-β1 sukelta migracija ir invazija buvo slopinama, o antimetastazinis silibinino poveikis buvo susijęs su COX-2 sumažėjimu [80]. Kitame tyrime silibininas slopino migraciją ir invaziją labai metastazavusiame T24-L ląstelių modelyje, nukreipdamas į metastazavusį naviką, inaktyvuodamas β-katenino / ZEB1 signalizacijos kelią, kuris reguliavo EMT žymenis ir MMP2, kad pakeisti EMT procesą sergant šlapimo pūslės vėžiu. Be to, in vivo tyrimas parodė, kad silibininas gali sumažinti šlapimo pūslės vėžio metastazių į plaučius galimybę ir pailginti gyvūnų išgyvenimą [81].

Naviko augimas ir metastazės priklauso nuo kraujagyslių, o gebėjimas generuoti naujas kraujagysles pripažįstamas svarbiu piktybinių navikų agresyvumo žymekliu. Neovaskuliarizacija suteikia vėžio ląstelėms daug maistinių medžiagų, deguonies ir augimo faktorių, taip pat yra svarbus vėžio ląstelių metastazių kanalas. Todėl slopinant naviko neovaskuliarizaciją ir nutraukus naviko aprūpinimą maistinėmis medžiagomis, galima slopinti naviko augimą ir sumažinti vėžio ląstelių invazijos ir metastazių tikimybę.

Teigiama, kad magnololis, išskirtas iš Magnolia officinalis, slopina naviko angiogenezę sergant šlapimo pūslės vėžiu tiek in vitro, tiek in vivo tyrimuose. HIF-1α yra vienas iš svarbiausių transkripcijos faktorių, reguliuojančių VEGF, skatindamas naviko angiogenezę. Magnololis buvo laikomas VEGFR2 antagonistu; šis junginys slopino HIF-1a ir VEGF ekspresiją in vitro tyrimuose, todėl slopino hipoksijos sukeltą angiogenezę. Tuo tarpu buvo pastebėta, kad magnololis slopina naviko augimą ir angiogenezę in vivo tyrimuose [82].

Be apoptozės ir ląstelių ciklo sustabdymo, antiangiogeninis poveikis taip pat buvo nustatytas mažos molekulinės masės fukoidanui. Mažos molekulinės masės fukoidanas parodė antiangiogeninį žmogaus bambos kraujagyslių endotelio ląstelių gebėjimą ir slopino T24 ląstelių migraciją ir invaziją į distalines (vert. past. tolimas) vietas. PI3K/AKT/mTOR dalyvauja HIF-1α ir VEGF ekspresijoje, o mažos molekulinės masės fukoidano vartojimas sumažino hipoksijos suaktyvintą PI3K/AKT/mTOR fosforilinimą; hipoksijos sukelta HIF-1α ekspresija ir VEGF sekrecija buvo slopinama [83]

4 Mažos molekulinės imuninės sistemos taikiniai nuo šlapimo pūslės vėžio

Nors 75 % šlapimo pūslės vėžiu sergančių pacientų iš pradžių diagnozuojamas kaip neinvazinis (NMIBC), daugiau nei 50 % jų gali pasikartoti ir progresuoti iki prastesnės diagnozės; Deja, MIBC ir metastazavęs šlapimo pūslės vėžys yra aukšto laipsnio, o bendras išgyvenamumas per 5 metus yra tik 15% [21]. Per pastaruosius 30 metų šlapimo pūslės vėžio gydymas reikšmingai nepasikeitė iki PD-1 ir PD-L1 inhibitorių pritaikymo šlapimo pūslės vėžio gydymui. Imunoterapijos taikymas suteikia naują šlapimo pūslės vėžio gydymo šviesą.

Tuo tarpu dėl klinikinės pažangos, susijusios su imuninės sistemos kontroliniais taškais, pvz., PD-1 ir PD-L1 atveju, mažos imuninės taikinio terapijos molekulės buvo skatinamos nuo ikiklinikinių tyrimų iki klinikinių tyrimų. Mažos molekulinės masės vaistai paprastai buvo naudingi dėl jų specifinių molekulinių struktūrų, geriamojo biologinio prieinamumo ir didelio invazinio gebėjimo pasiekti naviko mikroaplinką ir suteikti galimybę pereiti per ląstelių membranas bei pasiekti tarpląstelinius taikinius, kurie nepasiekiami antikūnų terapijai. Kai kuriose apžvalgose apibendrinti mažų molekulių taikiniai imuno-onkologijoje, kurie šiuo metu yra tiriami, įskaitant PD-1/PD-L1, RORγt, chemokino receptorius, TGF-β, STING, į Toll panašius receptorius, IDO, arginazę ir adenozino receptorius. Šios mažos molekulės nukreiptos į skirtingus tarpląstelinius kelius ir paprastai gali būti klasifikuojamos kaip imuninės kontrolės taško blokados, stiprinančios limfocitų aktyvinimo agentus ir agentus, tiesiogiai nukreiptus į naviko mikroaplinką [85, 86, 87, 88].

Imuniteto kontrolės taškas yra vienas iš labiausiai ištirtų imuninių taikinių. Nepaisant daugelio monokloninių antikūnų, taikomų klinikinėje terapijoje, imunoterapijoje atsiranda mažų molekulių imuninės kontrolės taško inhibitorių. CA-170 yra PD-L1 ir VISTA nukreiptas mažų molekulių kontrolinio taško inhibitorius ir vienintelis terapinis agentas klinikiniuose tyrimuose. Ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais metu toksiškumo požymių pasireiškė iki 1000 mg/kg dozės per burną; CA-170 slopina naviko augimą, sustiprina periferinių T ląstelių aktyvaciją ir skatina T ląstelių aktyvaciją. Tikimasi, kad artimiausiu metu sulauksime klinikinio atsako ir pacientų išgyvenamumo pagerėjimo. Be to, kai kurie mažų molekulių PD-1 ir PD-L1 inhibitoriai progresuoja į ikiklinikines ir (arba) klinikines stadijas. Sasikumar apibendrino mažų molekulių inhibitorius, kuriems taikomas PD-1/PD-L1 ir kurie šiuo metu yra ikiklinikiniuose tyrimuose, ir buvo ištirta daugiau nei 30 junginių, susijusių su VISTA, CD-47/SIRPα ir T ląstelių slopinančiais receptoriais [87, 89,90]. Neseniai Claudia ir kolegos nustatė, kad elago rūgštis parodė antiproliferacinį poveikį keturiose šlapimo pūslės vėžio ląstelių linijose, slopindama ekstraląstelinės matricos invaziją ir migraciją; be to, PD-L1 ekspresija UM-UC-3 ir T24 ląstelėse buvo sumažinta po gydymo elago rūgštimi. Šie duomenys parodė, kad elaginė rūgštis, kaip galimas anti-PD-L1 agentas, gali padėti sumažinti imuninio atsako išvengimą sergant šlapimo pūslės vėžiu [41].

RORγt laikomas pagrindiniu imuninių ląstelių valdymo jungikliu ir daugiausia išreiškiamas limfoidiniuose audiniuose; Tai labai svarbu kuriant ir palaikant Th17 ir Tc17 T ląsteles, kurios atlieka pagrindinį vaidmenį tarpininkaujant imuniniam atsakui. RORγt buvo laikomas nauju vėžio imunoterapijos taikiniu. In vitro tyrimais nustatyta, kad RORγt agonistas gali padėti pagerinti 17 tipo T ląstelių išgyvenimą ir padidinti perkeltų T ląstelių išlikimą. Be to, efektorinių T ląstelių pavertimą Treg gali apriboti RORγt agonistai, o T ląstelių išsekimo žymenys taip pat gali būti sumažintos, palaikant 17 tipo T ląstelių priešnavikinę funkciją. RORγt agonistas pagerino T ląstelių efektorinę funkciją tarpininkaudamas IL-17 ekspresijai, todėl padaugėjo limfocitų. Tuo tarpu RORγt agonistas sumažino imuniteto slopinimo gebėjimą, sumažindamas koinhibitorinių receptorių, tokių kaip PD-1, lygį [91, 92].

Baltymų receptoriai (TLR) yra membraniniai receptoriai, ekspresuojami tiek imuninių, tiek naviko ląstelių paviršiuose, ir vaidina svarbų vaidmenį įgimtame imunitete. Kadangi įgimtas imunitetas yra susijęs su imuninio atsako prieš naviko ląsteles inicijavimu, TLR laikomi esminiu priešvėžinės imunoterapijos taikiniu. Nustatyta, kad kelios mažos molekulės yra TLR agonistai, įskaitant imikvimodą, resikvimodą, S-27609, loksoribiną, motolimodą ir imidazochinoliną. Tarp jų, imikvimodas gavo FDA patvirtinimą klinikiniam naudojimui gydant vėžio gydymui [85, 87, 93].

PI3K / AKT / mTOR kelias yra gerai ištirtas signalizacijos kelias, kuris integruoja daugybę tarpląstelinių taikinių, kad reguliuotų ląstelių augimą, diferenciaciją, angiogenezę ir ląstelių metabolizmą. Tai vienas iš svarbiausių signalizacijos būdų ir dažnai aktyvuojamas sergant keliomis vėžio formomis, įskaitant šlapimo pūslės vėžį. Neseniai tyrimų duomenys parodė, kad PI3K / AKT / mTOR kelio reguliatorių slopinimas gali ne tik slopinti naviko augimą, bet ir sustiprinti naviko imuninės sistemos atsaką, paveikdamas imuninių ląstelių efektorius (vert. past. molekulė reguliuojanti biolonius veiksnius). Buvo pasiūlyta, kad PI3Kγ ir PI3Kδ vaidina svarbų vaidmenį slopinant ir stimuliuojant imuninę reakciją. Šių dviejų izoformų slopinimas gali sumažinti CD8+ T ląstelių degranuliaciją; be to, PI3Kγ inaktyvavimas gali atkurti T ląstelių slopinimą [78]. PTEN pelės modelyje (dekatyvavus navikus slopinanti geną) buvo padidintas imunosupresinių citokinų, chemokinų ir angiogeninių faktorių ekspresijos lygis. Trūkstant naviką slopinančio geno PTEN, T ląstelių sukeltas naviko žudymas buvo slopinamas ir sumažėjo CD8+ T ląstelių infiltracija į naviką; tuo pačiu metu buvo pastebėta per didelė PD-L1 ekspresija tiek žmogaus, tiek pelių navikuose [94]. Šlapimo pūslės vėžio atveju buvo įrodyta, kad iki 40% atvejų buvo genetinių PI3K/AKT/mTOR kelio komponentų pakitimų, įskaitant PTEN ištrinimus ir aktyvuojančias TSC-1, PIK3CA ir AKT mutacijas. PTEN ir TSC1/2 inaktyvacija arba PIK3CA mutacijų suaktyvėjimas dažniausiai stebimas sergant pažengusiu šlapimo pūslės vėžiu ir yra susijęs su blogesniais rezultatais [95]. Borcoman ir kolegos analizavo tiek neinvazinio, tiek invazinio pūsles vėžio mėginius ir nustatė, kad mažesnė imuninio pėdsako genų ekspresija buvo susijusi su PIK3CA mutacijų aktyvavimu. Jie sukūrė gyvūnų modelį, skirtą įvertinti PI3K inhibitoriaus poveikį T ląstelių infiltracijai esant invaziniui vėžiui, ir pastebėjo, kad auglio infiltracijoje daugėja imuninių ląstelių, ypač CD3+ T ląstelių [96]. Inhibitoriai, nukreipti į šiuos svarbius reguliatorius, gali būti laikomi terapinės strategijos, skirtos pagerinti imuninį atsaką pažengusio šlapimo pūslės vėžio atveju, dalimi.

Antikūnų naudojimas imunoterapijoje padarė didelę pažangą vėžio terapijoje, turint nedaug šalutinių poveikių ir didelio specifiškumo. Tačiau tam tikri apribojimai neleidžia naudoti antikūnų imuno-onkologijoje, pvz., ilgas jų pusinės eliminacijos laikas, sunku prasiskverbti į naviką, nestabilumas transportavimo ir laikymo metu ir (arba) prasta didelio masto gamyba, o tai tapo kliūtimi platčiam jų taikymui visų tipų pacientams. Dėl ribotų imunoterapijos strategijų, skirtų šlapimo pūslės vėžio gydymui, reikėtų apsvarstyti mažos molekulės imuninės sistemos taikymą. Nors mažos molekulės yra mažiau specifinės nei antikūnai, jos suteikia didesnes imunoterapijos galimybes, ir šie junginiai gali pasiekti naviko mikroaplinką, kad suaktyvintų įgimtą imunitetą arba stimuliuotų imunines ląsteles, kurių biomakromolekulės negali pasiekti. Natūralūs produktai yra didžiausias mažų molekulių šaltinis, suteikiantis mums didelį potencialą kurti naujas medžiagas iš augalinės kilmės junginių. Nors yra keletas publikacijų apie natūralių produktų, kaip imunoterapijos agentų, naudojimą, vis dar yra daug galimybių tyrinėti augalus naudojant struktūros ir veiklos modeliavimo technologiją, molekuliniu modeliavimu pagrįstą vaistų dizainą ir fitochemijos taksologiją. Ateityje tai gali suteikti daugiau galimybių atrasti junginių, turinčių platesnį terapinį pritaikymą šlapimo pūslės vėžiui gydyti.

5 Išvados

Nepaisant įspūdingų pasiekimų, atrodo, kad natūralūs produktai prarado prioritetą būti naujų vaistų atradimo šaltiniu. Ilgas laikas ir pastangos, kurių reikia norint išnaudoti šaknis ar medžio žievę, norint gauti junginį, kurio gebėjimą naikinti vėžines ląsteles galima būtų patikrinti, primena mums, kad natūralių produktų atrankai, siekiant atrasti naujus vaistus, reikia revoliucijos. Daug žadančių pavyzdinių junginių iš augalų tyrimas yra gana sudėtingas procesas, kuriam reikia koordinuotų daugiasluoksnių tyrimų pastangų, kad būtų sukurti nauji pažangūs analizės metodai ir technologijos, leidžiančių išgauti, išskirti ir identifikuoti galimus junginius ir paversti juos perspektyviais pavyzdžiais. Nuolat tobulėjant vaistų nuo vėžio tyrimams ir technologinei pažangai, pvz., didelio našumo atrankai, molekuliniu modeliavimu pagrįstu vaistų kūrimui, naujų vaistų nuo vėžio atradimas augaluose įžengs į naują erą, kurioje natūralūs produktai ir toliau vaidins svarbų vaidmenį.

Daugeliui šlapimo pūslės vėžiu sergančių pacientų, ypač tiems, kurie nereaguoja į specifinius priešvėžinius vaistus arba jiems išsivystė atsparumas vaistams, skubiai reikia sukurti naujus gydymo metodus, todėl tradicinių ar nespecifinių priešvėžinių vaistų atradimas turėtų būti tęsiamas. Bet kokia šlapimo pūslės vėžio gydymo strategija apima paveiktų vėžio ląstelių taikymą, tuo pačiu sumažinant žalingą poveikį normalioms ląstelėms; idealus vaistas nuo vėžio yra tik selektyviai citotoksiškas vėžinėms ląstelėms. Augaluose ir jų dariniuose esančios fitocheminės medžiagos turi daug žadančių galimybių vėžio terapijoje, pagerina gydymo poveikį ir sumažina toksiškumą. Augalinės kilmės junginiai turi aiškių pranašumų, palyginti su įprastiniais gydymo būdais, nes jie dažnai yra daugiafunkciniai ir turi santykinai mažą toksiškumą, todėl gydymas yra geresnis. Nors daugelio tyrimų metu buvo nustatyti dideli skirtumai, įvairių ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų metu daug augalinės kilmės agentų parodė didelį potencialą prieš šlapimo pūslės vėžį. Šioje apžvalgoje apibendrinami perspektyvūs junginiai šlapimo pūslės vėžio gydymui ir, tikimės, atgaivins entuziazmą atrasti naujus natūralių produktų pagrindu sukurtus šlapimo pūslės vėžio gydymo būdus.

Apžvalga anglų k.: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7290334/

You may also like

Leave a reply

Your email address will not be published.