Trombozė ir trombocitopenija po Vaxzevria AstraZeneca vakcinacijos - Apžvalga

Įvertinus 11 pacientų, kuriems po Vaxzevria AstraZeneca skiepo pasireiškė trombozė ar trombocitopenija, bus pateikiamos klinikinės ir laboratorinės įpatybės.

tromboze po Vaxzevria Astrazeneca vakcinos

Source: Pinterest

Keli neįprastų trombozinių reiškinių ir trombocitopenijos atvejai atsirado po vakcinacijos rekombinantiniu adenovirusiniu vektoriumi, koduojančiu sunkiojo ūminio respiracinio sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) spyglio baltymo antigeną ChAdOx1 nCov-19, todėl reikėjo daugiau duomenų apie šio neįprasto krešėjimo sutrikimo patogenezę. Tyrimas rėmiamas Vokietijos mokslinių tyrimų fondo stipendija (374031971 – TRR 240).

Klinikinio ir laboratorinio tyrymo rezultatatai buvo paskelbti New England Journal of Medicine 2021 m. balandžio 9 d., čia NEJM.org.

Toliau skaitykite tyrimo apžvalgą.

Apžvalgos autoriai:

Nina H. Schultz, M.D., Ph.D., Ingvild H. Sørvoll, M.D., Annika E. Michelsen, Ph.D., Ludvig A. Munthe, M.D., Ph.D., Fridtjof Lund-Johansen, M.D., Ph.D., Maria T. Ahlen, Ph.D., Markus Wiedmann, M.D., Ph.D., Anne-Hege Aamodt, M.D., Ph.D., Thor H. Skattør, M.D., Geir E. Tjønnfjord, M.D., Ph.D., and Pål A. Holme, M.D., Ph.D.

Įžanga

Mes pranešame apie penkių pacientų is Vokietijos ir Austrijos, kuriems venų trombozė ir trombocitopenija pasireiškė 7–10 dienų po pirmosios ChAdOx1 nCoV-19 AstraZeneca/Vaxzveria adenovirusinės vektorinės vakcinos nuo koronaviruso ligos, dozės vartojimo 2019 m. (Covid-19). Pacientai buvo 32–54 metų sveikatos priežiūros darbuotojai. Visų pacientų antikūnų prieš 4 trombocitų faktoriaus – polianiono kompleksus lygis buvo didelis; tačiau anksčiau jie nebuvo veikiami heparino. Kadangi penki atvejai pasitaikė daugiau nei 130 000 paskiepytų asmenų populiacijoje, manome, kad jie buvo retas su vakcina susijęs spontaniškos heparino sukeltos trombocitopenijos variantas, kurį mes vadiname vakcinos sukelta imunine trombozine trombocitopenija.

Europos vaistų agentūra (EVA) patvirtino penkias vakcinas nuo koronaviruso ligos (Covid-19), o visame pasaulyje buvo jau paskirta daugiau nei 600 milijonų dozių [1]. Norvegijoje vyresni suaugusieji, gyvenantys institucijose, ir sveikatos priežiūros specialistai, kurie palaiko glaudžius ryšius su Covid19 pacientais, buvo nustatyta pirmenybė BNT162b2 mRNR Covid-19 vakcinai (Pfizer – BioNTech). Be to, „ChAdOx1 nCoV-19“ (AstraZeneca/Vaxzevria) vakcina buvo skirta jaunesniems nei 65 metų sveikatos priežiūros specialistams, neturintiems artimo kontakto su pacientais, sergančiais Covid19. 2021 m. kovo 20 d., kai vakcinos vartojimas buvo sustabdytas, iš viso Norvegijoje pirmąją ChAdOx1 nCoV-19 AstraZeneca/Vaxzevria vakcinos dozę gavo 132 686 asmenys ir nė vienas negavo antrosios dozės.

Per 10 dienų po pirmosios imunizacijos ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca/Vaxzevria) penkioms 32–54 metų sveikatos priežiūros darbuotojams pasireiškė trombozė neįprastose vietose ir sunki trombocitopenija. Keturiems pacientams buvo sunkus smegenų kraujavimas. Čia mes apibūdiname šį vakcinos sukeltą sunkios trombozės ir trombocitopenijos sindromą, nustatytą tarp šių penkių pacientų, paguldytų į Oslo universitetinę ligoninę.

Atvejų ataskaitos

1 pacientė buvo 37 metų moteris, kuriai galvos skausmas pasireiškė praėjus 1 savaitei po vakcinacijos ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria AstraZeneca). Kitą dieną pristatant skubios pagalbos skyriui, ji karščiavo ir jai nuolat skaudėjo galvą. Buvo nustatyta, kad jai būdinga sunki trombocitopenija (1 lentelė). Kompiuterinė galvos tomografija (KT) parodė kairiųjų skersinių ir sigmoidinių sinusų trombozę. Dėl mažo trombocitų kiekio buvo paskirta sumažinta dalteparino dozė (2500 TV per parą). Kitą dieną jos klinikinė būklė pablogėjo, o atlikus naują KT tyrimą nustatyta didžiulis smegenų kraujavimas ir edema užpakalinėje duobėje. Ji buvo gydoma trombocitų perpylimais ir dekompresine kraniektomija. Operacijos metu išsivystė didžiulė ir nevaldoma edema. Pacientas mirė 2 dieną po operacijos.

2 pacientė buvo 42 metų moteris, kuriai praėjus 1 savaitei po vakcinacijos ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria/AstraZeneca) skaudėjo galvą. Jos būklė greitai pablogėjo, ir ji po 3 dienų atvyko į skubios pagalbos skyrių su sąmonės sutrikimu. Jos trombocitų skaičius buvo 14 000 per kubinį milimetrą. Nustatyta, kad ADAMTS13 aktyvumas yra normalus. KT venografija atskleidė venų trombozę su skersinių ir sigmoidinių sinusų okliuzija ir hemoraginiu infarktu kairiajame pusrutulyje. Buvo atlikta hemicranektomija ir pradėtas gydymas dalteparinu, kurio dozė buvo 2500 TV per parą. Per kitas dienas jai buvo atlikta daugybė trombocitų perpylimų. 8 dieną buvo įvedamas metilprednizolonas (1 mg / kg kūno svorio per dieną) ir į veną leidžiamas imunoglobulinas (1 g / kg per dieną). Vėliau trombocitų skaičius padidėjo (1 pav.). Tačiau pacientė po 2 savaičių intensyviosios terapijos skyriuje mirė nuo padidėjusio intrakranijinio slėgio ir sunkaus smegenų hemoraginio infarkto 15 dieną.

3 pacientas, 32 metų vyras, praėjus 7 dienoms po skiepijimo ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria/AstraZeneca), skubios pagalbos skyriuje skundėsi nugaros skausmą. Jis neturėjo jokių anksčiau egzistavusių astmos požymių. Klinikinių kraujavimo požymių ir neurologinių trūkumų nebuvo. Kraujo tyrimai parodė sunkią izoliuotą trombocitopeniją (1 lentelė). Krūtinės ir pilvo ertmės kompiuterinė tomografija parodė kelių vartų venos šakų trombozę su kairiojo intrahepatinio vartų venos ir kairiosios kepenų venos okliuzija. Be to, trombozė pastebėta blužnies venoje, azygos venoje ir hemiazygos venoje. Kontrasto sustiprinto stuburo magnetinio rezonanso tomografija (MRT) parodė hipointensyvumo sritis keliose krūtinės ląstos slanksteliuose ir bazivertebralinėse venose, o tai rodo pažeistą venų drenažą. Jis buvo gydomas intraveniniu imunoglobulinu (1 g kilogramui per dieną 2 dienas) ir prednizolonu (1 mg kilogramui per dieną). Dalteparinas buvo vartojamas 5000 TV doze (viena dozė pirmą dieną ir dvi dozės antrą dieną), po to trombocitų skaičius normalizavosi ir dozė buvo padidinta iki 200 TV kilogramui per dieną (1 pav.). Pilvo KT tyrimas parodė dalinį trombozės išnykimą. 12 dieną jis buvo išrašytas iš ligoninės, jo sveikatai buvo naudojamas varfarinas ir mažėjančios prednizolono dozės.

4 pacientė, anksčiau sveika, 39 metų moteris, paskiepyta ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzeria/AstraZeneca), praėjus 8 dienoms po vakcinacijos skubios pagalbos skyriuje skundėsi pristatė pilvo ir galvos skausmais. Aptikta lengva trombocitopenija. Pilvo ultragarsinis tyrimas buvo normalus, ji buvo išleista. Galvos skausmas sustiprėjo, ir ji po 2 dienų grįžo į greitosios pagalbos skyrių. Smegenų CT su venografija parodė didžiulę giliųjų ir paviršinių smegenų venų ir dešiniojo smegenėlių hemoraginio infarkto trombozę. Trombocitų skaičius buvo 70 000 per kubinį milimetrą. Ji buvo karščiuojanti, neturėjo jokių infekcijos požymių ir neurologinio deficito. Pradėtas gydymas dalteparinu (200 TV kilogramui per dieną), prednizolonu (1 mg kilogramui per dieną) ir į veną leidžiamu imunoglobulinu (1 g kilogramui per dieną 2 dienas). Trombocitų skaičius normalizavosi per 2 dienas (1 pav.). Tolesnė KT venografija parodė nukentėjusių smegenų venų sinusų rekanalizaciją. Kai ji buvo išleista po 10 dienų, simptomai išnyko. Jos antikoaguliacinis gydymas buvo pakeistas iš dalteparino į varfariną, o gydymas prednizolonu buvo tęsiamas mažėjančiomis dozėmis.

Source: Pinterest

5 pacientė, 54 metų moteris, sirgusi hipertenzija, kuriai buvo taikoma pakaitinė hormonų terapija, skubios pagalbos skyriui buvo su insulto simptomais, kurie buvo jai pasireiškė pabudus iš miego, įskaitant hemiparezę kairėje jos pusėje po vakcinacijos ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria/AstraZeneca). Trombocitų skaičius buvo 19 000 kubiniame milimetre, o galvos CT rodė dešinės priekinės dalies kraujavimą. Prieš perkėlusi į mūsų ligoninę, ji gavo trombocitų perpylimą, kur buvo pradėtas gydymas metilprednizolonu (1 mg kilogramui per dieną) ir į veną leidžiamu imunoglobulinu (1 g kilogramui per dieną 2 dienas). KT tyrimas su venografija parodė didžiulę smegenų venų trombozę su visuotine edema ir hematomos augimu (1 lentelė ir S1 pav. Papildomame priede, pateikiamą su visu šio straipsnio tekstu NEJM.org). Venų rekanalizacija buvo atlikta praėjus 4 valandoms po priėmimo atliekant endovaskulinę intervenciją su trombektomija, suleidus 5000 TV nefrakcionuoto heparino. Procedūros metu buvo pastebėtas visiškai išsiplėtęs dešinysis vyzdys, nedelsiant atlikta dekompresinė hemikranektomija. Po dviejų dienų gydymas buvo nutrauktas dėl nekontroliuojamo intrakranijinio slėgio padidėjimo.

Metodai

Etikos aspektai

Iš visų pacientų buvo gautas rašytinis informuotas sutikimas paskelbti. Tuo atveju, jei pacientas negalėjo pateikti sutikimo, jo artimasis pateikė rašytinį informuotą sutikimą. Autoriai garantuoja šios ataskaitos duomenų tikslumą ir išsamumą.

Imunologiniai tyrimai ir funkciniai bei serologiniai tyrimai

Antikūnai prieš trombocitų faktorių 4 (PF4), kompleksiškai su poli (vinilsulfonatu) (heparino analogu) paciento serume, buvo tiriami naudojant LIFECODES PF4 IgG su fermentu susietą imunosorbento testą (ELISA) („Immucor“) pagal gamintojo instrukcijas (skiedimas, 1:50), įskaitant patvirtinamąjį slopinimo testą naudojant didelę heparino koncentraciją. Taip pat buvo atliktas serumo praskiedimas ELISA metodu [3]. Paciento serumas taip pat buvo įvertintas atliekant funkcinį tyrimą, naudojant heparino sukeltą daugelektrodinę agregometriją daugialypėje analizatoriuje („Dynabyte Medical“) [4,5]. Trombocitų agregavimui buvo matuojamas esant druskos buferiui ir esant nefrakcionuotam heparinui, esant didelei koncentracijai (96 TV / ml) ir mažai koncentracijai (0,96 TV / ml).

Antikūnai prieš sunkiojo ūminio respiracinio sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) smaigalius ir nukleokapsidinius baltymus buvo matuojami naudojant „Roche Elecsys“ platformą ir naudojant vidinį IgG antikūnų, esančių pilno ilgio rekombinantiniams baltymams, testą.

Rezultatai

Laboratoriniai tyrimai

Visų pacientų priėmimo metu d-dimerio lygis buvo padidėjęs. Tarptautinis normalizuotas santykis (INR) ir aktyvuoto dalinio tromboplastino laikas buvo normos ribose. 2 paciento fibrinogeno lygis buvo žemesnis nei įprasta, o 4 ir 5 pacientams buvo šiek tiek mažesnis nei įprasta (1 lentelė). 1-ojo, 3-iojo ir 5-ojo pacientų organizme C reaktyvaus baltymo lygis buvo vidutiniškai padidėjęs. Trombofilijos, naudojant baltymus C ir S bei antitrombiną, tyrimas buvo neigiamas. Antifosfolipidiniai antikūnai buvo aptikti tik 3 pacientui, kurio antikardiolipino IgG antikūnų kiekis buvo šiek tiek padidėjęs – 43 IgG fosfolipidų (GPL) vienetai. Visų pacientų komplemento baltymų (C1q, C4 ir C3) ir aktyvacijos produktų (sC5b-9) lygis buvo normos ribose. Nė vienam pacientui nebuvo hemolizės požymių, o ADAMTS13 aktyvumas buvo normalus vienam pacientui, kuriam jis buvo įvertintas.

Trombocitų imunologiniai tyrimai

Penkių pacientų IgG antikūnų prieš PF4 – polianiono kompleksus lygis buvo aukštas, tai rodo stebėtinai didelės optinio tankio vertės – nuo 2,9 iki 3,8 – matuojant ELISA metodu. Visuose mėginiuose heparinas veiksmingai slopino reaktyvumą (2 pav.). Paciento, kuriam būdinga tipinė heparino sukelta trombocitopenija, serumo funkcinis aktyvumas buvo lyginamas su mūsų pacientų serumo aktyvumu. Trombocitai iš paciento, sergančio heparino sukelta trombocitopenija, nebuvo aktyvuoti, nebent buvo pridėta maža heparino koncentracija, o trombocitų agregaciją efektyviai sumažino aukštas heparino lygis (3 pav.). 1, 3, 4 ir 5 pacientų trombocitai serume buvo aiškiai suaktyvinti be papildomo heparino. 2 paciento trombocitų agregacijos kreivė nebuvo sigmoidinė kreivė ir buvo laikoma neaiški. Trombocitų agregaciją veiksmingai slopino didelė heparino dozė 3 ir 4 pacientams, tačiau mažiau efektyviai slopino 1 ir 5 pacientus.

Covid-19 serologinis testavimas

Visi penki pacientai turėjo neigiamų antikūnų prieš nukleokapsido baltymą SARS-CoV-2. Taigi ankstesnė infekcija SARS-CoV-2 buvo mažai tikėtina. Antikūnų kiekis smaigalių baltymams priklausė nuo tyrimo, tačiau visų penkių pacientų mažiausiai viename tyrime buvo nustatytas prisijungimas prie smaigalių. Variacija greičiausiai atspindi faktą, kad anti-spike vakcinos atsakas buvo ankstyvoje fazėje.

Diskusija

Pateikiame penkis sunkių venų tromboembolijos atvejus neįprastose vietose ir gretutinę trombocitopeniją, įvykusią praėjus 7–10 dienų po Covid-19 vakcinacijos. Keturiems pacientams buvo sunki smegenų venų trombozė su intrakranijiniu kraujavimu, o trijų pacientų rezultatas buvo mirtinas. Trombozinė trombocitopeninė purpura ir imuninė trombocitopeninė purpura nebuvo įtariamos dėl hemolizės nebuvimo ir dėl gero atsako į trombocitų perpylimus. Visų penkių pacientų bendras vardiklis buvo didelis antikūnų prieš PF4 – polianiono kompleksus lygis. Todėl siūlome, kad šie atvejai būtų su vakcina susijęs spontaniškos heparino sukeltos trombocitopenijos variantas, kurį mes vadiname vakcinos sukelta imunine trombozine trombocitopenija (VITT).

Visų pacientų antikūnų prieš PF4 – polianiono kompleksus lygis buvo stebėtinai didelis. Nors optinio tankio vertės gali būti tiesiogiai nesulyginamos tarp tyrimų, verta paminėti, kad 5–7% kraujo donorų turi aptinkamų PF4 – heparino antikūnų; tačiau tipiškų kraujo donorų retai gaunamas didesnis nei 1,6,7 optinis tankis. Be to, pacientams, kuriems būdinga heparino sukelta trombocitopenija, optinio tankio vertės, didesnės nei 2, yra neįprastos [8] Beveik visi sveiki suaugusieji turi B PF4 – heparino kompleksai; Šių B ląstelių „heparino sukeltų į trombocitopeniją panašių“ antikūnų gamybą kontroliuoja imuniniai reguliavimo mechanizmai [9,10].

Priešingai nei trombocitų agregacija pacientams, kuriems būdinga heparino sukelta trombocitopenija, trombocitų agregacija mūsų pacientams mažiau priklausė nuo fiziologinio heparino kiekio ir buvo mažiau jautri didelių heparino dozių slopinimui. Kadangi 1, 2, 3 ir 4 pacientai prieš gaudami kraujo mėginius gavo mažos molekulinės masės hepariną, negalime atmesti cirkuliuojančių kompleksų, kuriuose yra antikūnų, susietų su PF4, ir mažos molekulinės masės heparino, buvimo. Tokie kompleksai paprastai sutrinka esant didelei nefrakcionuoto heparino koncentracijai (96 TV mililitre), tačiau tai nebuvo pastebėta visais atvejais. Be to, 5 pacientas negavo heparino. Bendrai šie rezultatai rodo, kad šių pacientų serume buvo imuninių kompleksų su antikūnų specifiškumo mišiniu, panašiu į aprašytą pacientų, sergančių autoimunine heparino sukelta trombocitopenija, serume [8] Dar nebuvo nustatyta, ar mūsų pacientų serume buvo antikūnų, kurie jungiasi tik su PF4.

Mūsų išvados rodo bendrą patofiziologinį šių penkių pacientų būklės pagrindą ir turėtų atkreipti dėmesį į tai, kad po vakcinacijos Vaxzeria arba AstraZeneca kai kuriems asmenims gali pasireikšti sindromas, panašus į autoimuninės heparino sukeltą trombocitopeniją. Pateikdami ryšį tarp trombozės ir imuninės sistemos, šie rezultatai sustiprina nuomonę, kad vakcinacija galėjo sukelti šį sindromą.

Šiais atvejais būdingi antikūnai pirmiausia buvo nustatyti pradėjus antikoaguliacinį gydymą mažos molekulinės masės heparinu dėl gyvybei pavojingos trombozės ir trombocitopenijos (1 pav.). Antikūnus pasiekus ranka, gydytojai susidūrė su dilema nuspręsti, kurį antikoaguliantą vartoti šio sindromo metu, kuris paprastai yra susijęs su heparinu. Tačiau trombocitų skaičius padidėjo po to, kai buvo pradėtas gydymas intraveniniu imunoglobulinu ir prednizolonu, ir jokie klinikiniai duomenys nerodo, kad trombozė didėtų. Be to, buvo nemažai susirūpinta, kad antikoaguliacijos alternatyvų vartojimas heparinui ar mažos molekulinės masės heparinui gali pabloginti tebesitęsiantį intracerebrinį kraujavimą. Fondaparinukso pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis nei mažos molekulinės masės heparino, todėl nėra gerai dokumentuotos Xa faktoriaus inhibitorių pakeitimo strategijos. Verta paminėti, kad trombocitų skaičius ir toliau didėjo visiems pacientams, nepaisant tolesnio gydymo mažos molekulinės masės heparinu (1 pav.). Ši išvada gali atspindėti ankstyvo gydymo veniniu imunoglobulinu veiksmingumą, kuris pasirodė esąs labai efektyvus prieš spontaninę heparino sukeltą trombocitopeniją [11]

Gydyti sunkiai sergančius pacientus, pavyzdžiui, aprašytus šioje ataskaitoje, visada sunku. Svarbiausia mūsų išvadų reikšmė yra ta, kad pacientams, kuriems po vakcinacijos yra netikėtų simptomų, gydytojams turėtų būti nustatytas žemas slenkstis prašant ELISA testuoti PF4 – polianiono antikūnus, įskaitant patvirtinamuosius funkcinius tyrimus.

Nors ir retai, VITT yra naujas reiškinys, turintis niokojančių padarinių šiaip sveikiems jauniems suaugusiesiems ir reikalaujantis išsamios rizikos ir naudos analizės. Mūsų tyrimo išvados rodo, kad VITT gali būti dažnesnis, nei nustatyta ankstesniuose tyrimuose, kuriuose buvo tiriamas ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria AstraZeneca) vakcinos saugumas.

Originali tyrimo apžvalga anglų k.:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882

Originalus klinikinis ir laboratorinis tyrimas anglų k.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104840

Tyrimo autoriai: